Abstract

 We report the expression cloning and characterization of GDNFR-α, a novel glycosylphosphatidylinositol-linked cell surface receptor for glial cell line–derived neurotrophic factor (GDNF). GDNFR-α binds GDNF specifically and mediates activation of the Ret protein-tyrosine kinase (PTK). Treatment of Neuro-2a cells expressing GDNFR-α with GDNF rapidly stimulates Ret autophosphorylation. Ret is also activated by treatment with a combination of GDNF and soluble GDNFR-α in cells lacking GDNFR-α, and this effect is blocked by a soluble Ret–Fc fusion protein. Ret activation by GDNF was also observed in cultured embryonic rat spinal cord motor neurons, a cell type that responds to GDNF in vivo. A model for the stepwise formation of a GDNF signal-transducing complex including GDNF, GDNFR-α, and the Ret PTK is proposed.

Objective We aimed to assess long-term safety and tolerability of fezolinetant, a nonhormonal neurokinin 3 receptor antagonist, among Chinese women with vasomotor symptoms associated with menopause participating in the MOONLIGHT 3 trial. Methods In this phase 3 open-label study, women in menopause aged 40–65 years received fezolinetant 30 mg once daily for 52 weeks. The primary endpoint was frequency and severity of treatment-emergent adverse events (TEAEs), assessed at every visit through week 52 and one follow-up visit at week 55. Results Overall, 150 women were enrolled (mean age, 54 years) and 105 completed treatment. The frequency of TEAEs was 88.7%. Most TEAEs were mild (63.3%) or moderate (22.7%). The most common TEAE was upper respiratory tract infection (16.0%), followed by dizziness, headache, and protein urine present (10.7% each). There was no clinically relevant change (mean ± standard deviation) in endometrial thickness (baseline, 2.95 ± 1.11 mm; week 52, 2.94 ± 1.18 mm). Alanine aminotransferase and/or aspartate aminotransferase levels >3 times the upper limit of normal were reported in 1.4% of women; no Hy’s Law cases occurred. Conclusions Fezolinetant 30 mg once daily was generally safe and well tolerated over a 52-week period among women in China with vasomotor symptoms associated with menopause. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04451226