Background: Hepatocellular carcinoma (HCC) is widely recognized as the predominant type of primary liver malignancy. Orthotopic liver transplantation (OLT) has emerged as a highly effective treatment option for unresectable HCC. Immunotherapies as neoadjuvant options are now being actively investigated in the transplant oncology era to enhance outcomes in patients with HCC. Here, we report our experience with patients with HCC who had received Immune Checkpoint Inhibitors (ICPI) prior to curative OLT. Methods: This was a retrospective cohort that included patients with HCC who received ICPI prior to OLT at a single institution from January 2019 to August 2023. Graft rejection was assessed and reported along with the type of ICPI, malignancy treated, and the timing of ICPI in association with OLT. Results: During this cohort period, six patients with HCC underwent OLT after neoadjuvant ICPI. All patients were male with a median age of 61 (interquartile range: 59–64) years at OLT. Etiology associated with HCC was viral (N = 4) or Non-alcoholic steatohepatitis, NASH (N = 2). Tumor focality was multifocal (N = 4) and unifocal (N = 2). Lymphovascular invasion was identified in four patients. No perineural invasion was identified in any of the patients. All patients received ICPI including atezolizumab/bevacizumab (N = 4), nivolumab/ipilimumab (N = 1), and nivolumab as monotherapy (N = 1). All patients received either single or combined liver-directed/locoregional therapy, including transarterial chemoembolization (TACE), Yttrium-90 (Y90), stereotactic body radiotherapy (SBRT), and radiofrequency ablation (RFA). The median washout period was 5 months. All patients responded to ICPI and achieved a safe and successful OLT. All patients received tacrolimus plus mycophenolate as immunosuppressant (IS) therapy post-OLT and one patient received prednisone as additional IS. No patient had clinical evidence of rejection. Conclusions: This cohort emphasizes the success of tumor downstaging by ICPI for OLT when employed as the neoadjuvant therapy strategy. In addition, this study illustrated the importance of timing for the administration of ICPI before OLT. Given the lack of conclusive evidence in this therapeutic area, we believe that our study lays the groundwork for prospective trials to further examine the impact of ICPI prior to OLT.

4026 Background: Hepatocellular carcinoma (HCC) has rising incidence and mortality rates. Tumor hypoxia is important in HCC pathogenesis but has not been effectively translated into practice. We studied whether an RNA expression-based hypoxia score (HS) can serve as a prognostic and predictive biomarker in HCC. Methods: Solid tumors across a range of tissues (N=91516) were tested at Caris Life Sciences (Phoenix, AZ) with NextGen Sequencing of DNA (592-gene or whole exome) and RNA (whole transcriptome), including 432 HCC. Mutation prevalence (Mt) was calculated for pathogenic SNVs/indels. PD-L1 expression (SP142; +: ≥2+, ≥5%) was tested by IHC. HS based on RNA expression of 15 genes and normalized across a range of solid tumors was implemented as previously described (Bhandari et al, 2019). Tumors were defined as HS high (-H), medium (-M) and low (-L) by hierarchical clustering. A transcriptomic signature associated with immunotherapy response (T-cell inflamed score) was applied. Fisher’s Exact/χ 2 tests were applied as appropriate with p-values adjusted for multiple comparisons ( p < 0.05). Real-world overall survival (OS) data was obtained from insurance claims and log-rank estimates were calculated for molecularly defined subpopulations. Results: Of 432 HCC, 5% were classified as HS-H, 36% HS-M and 59% HS-L. Median age was 67 years (HS-H:70, -M:67, -L:67, p = 0.45), and 77% were male (HS-H: 68%, -M: 75, -L: 79, p= 0.43). The proportion of metastatic tumors did not significantly differ across the three HS groups (%; -H: 36, -M: 29, -L: 23, p= 0.16) nor did the score vary across metastatic sites (% HS-L; Adrenal gland: 46, Bone: 66, Lymph: 52, Misc.: 46, p= 0.49). Prevalence of TP53-Mt in HS-H (72.7%) was higher than in -M (39.5%) and -L (29.1%, p< 0.01). HS-H had higher prevalence of PD-L1+ and T cell-inflamed tumors as compared to -M and -L (PD-L1+ (%): 28.6 v 6.2 v 3.9, p< 0.01; T cell-inflamed (%): 86 v 46 v 17, p< 0.001). HS-H tumors had significantly shorter OS from date of collection (166 days [D]) v -M (396.5 D) and -L (513 D, p< 0.001). Yet, no significant difference in survival since start of treatment (SSOT) was observed in the patient subset that received Atezolizumab (Atezo) (-H: 210 D, -M: 355 D, -L: 386 D, p= 0.54). In HS-M tumors alone, SSOT was similar across investigated therapeutics (Atezo 322 D, Lenvatinib (Lenvat) 366.5 D, Sorafenib (Soraf) 289 D, p= 0.34). In HS-L tumors, patients treated with Soraf (1341 D) had significantly longer SSOT than with Lenvat (444 D) or with Atezo (281.5 D, p= 0.002). Conclusions: In HCC, RNA expression-based HS is associated with TP53 mutations and an immunosuppressive microenvironment. HS-H tumors has worse OS that may be improved with Atezo, whereas HS-L tumors may respond better to Soraf. HS is a potential prognostic and predictive biomarker in HCC that deserves validation in orthogonal data sets and prospective studies.

11173 Background: Increasing liver transplantation (LT) utilization has resulted in more and more patients with a history of a non-hepatobiliary malignancy. Rather than deny such patients a lifesaving therapy the benefits must be weighed against risk of tumor recurrence and de novo malignancies (DNM) post-LT, especially with the immunosuppression required. While data has been presented on outcomes of pre transplant malignancies (PTM) in kidney and heart transplants, LT data is lacking. Our aim is to characterize rates of recurrence, DNM, and overall survival (OS) post-LT at a single, high volume American center. Methods: This retrospective study at Houston Methodist Hospital included patients who underwent LT with known history of PTM. Data was extracted from electronic health records, and descriptive statistics performed. Institutional IRB approval is obtained. Results: Between 01/1999- 12/2022, 1617 LTs were performed at our institute. We identified 261 LT recipients with 297 PTM, including 91 non- and 206 hepatobiliary cancers (See Table). Follow-up period ranged from 1 to 23 years. Post-LT malignancies were observed in 66 patients, 25% of the study population. Tumor recurrences accounted for 44 (17%) cases, and DNM were seen in 22 (8%). The DNMs included skin non-melanoma (n=8 cases), head & neck (3), PTLD (2), prostate (2), renal (1), lung (1), CRC (1), pancreatic (1), gynecologic (2), and poorly differentiated (1). The OS rate at 1-, 5-years (excluding those less than 5 years follow-up and unknown), and at time of last follow-up were 86.6%, 60-65% and 70%, respectively. Patients with post-LT malignancies had lower OS compared to those without (46% vs. 77.7%). Conclusions: To our knowledge, this study is the first to assess post-LT outcomes in patients with PTM. This study of LT recipients with PTM demonstrates post-LT malignancy rates of 25%, including 17% with recurrences and 8% with DNM. The latter is within the previously reported range of 3-14% DNM in the general post-LT population and dominated by skin cancers. Post-LT OS is excellent in these recipients and comparable to all LT patients. However, OS is lower in those with post-LT malignancies, implying a possible role for increased cancer surveillance. Limitations include retrospective design and potential chart bias. Future work in this cohort will focus on immunosuppression effects for this high-risk population. [Table: see text]