Importance For patients with non–small cell lung cancer whose disease progressed while receiving EGFR tyrosine kinase inhibitor (EGFR-TKI) therapy, particularly third-generation TKIs, optimal treatment options remain limited. Objective To compare the efficacy of ivonescimab plus chemotherapy with chemotherapy alone for patients with relapsed advanced or metastatic non–small cell lung cancer with the epidermal growth factor receptor ( EGFR ) variant. Design, Setting, and Participants Double-blind, placebo-controlled, randomized, phase 3 trial at 55 sites in China enrolled participants from January 2022 to November 2022; a total of 322 eligible patients were enrolled. Interventions Participants received ivonescimab (n = 161) or placebo (n = 161) plus pemetrexed and carboplatin once every 3 weeks for 4 cycles, followed by maintenance therapy of ivonescimab plus pemetrexed or placebo plus pemetrexed. Main Outcomes and Measures The primary end point was progression-free survival in the intention-to-treat population assessed by an independent radiographic review committee (IRRC) per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1. The results of the first planned interim analysis are reported. Results Among 322 enrolled patients in the ivonescimab and placebo groups, the median age was 59.6 vs 59.4 years and 52.2% vs 50.9% of patients were female. As of March 10, 2023, median follow-up time was 7.89 months. Median progression-free survival was 7.1 (95% CI, 5.9-8.7) months in the ivonescimab group vs 4.8 (95% CI, 4.2-5.6) months for placebo (difference, 2.3 months; hazard ratio [HR], 0.46 [95% CI, 0.34-0.62]; P < .001). The prespecified subgroup analysis showed progression-free survival benefit favoring patients receiving ivonescimab over placebo across almost all subgroups, including patients whose disease progressed while receiving third-generation EGFR-TKI therapy (HR, 0.48 [95% CI 0.35-0.66]) and those with brain metastases (HR, 0.40 [95% CI, 0.22-0.73]). The objective response rate was 50.6% (95% CI, 42.6%-58.6%) with ivonescimab and 35.4% (95% CI, 28.0%-43.3%) with placebo (difference, 15.6% [95% CI, 5.3%-26.0%]; P = .006). The median overall survival data were not mature; at data cutoff, 69 patients (21.4%) had died. Grade 3 or higher treatment-emergent adverse events occurred in 99 patients (61.5%) in the ivonescimab group vs 79 patients (49.1%) in the placebo group, the most common of which were chemotherapy-related. Grade 3 or higher immune-related adverse events occurred in 10 patients (6.2%) in the ivonescimab group vs 4 (2.5%) in the placebo group. Grade 3 or higher vascular endothelial growth factor–related adverse events occurred in 5 patients (3.1%) in the ivonescimab group vs 4 (2.5%) in the placebo group. Conclusions Ivonescimab plus chemotherapy significantly improved progression-free survival with tolerable safety profile in TKI-treated non–small cell lung cancer. Trial Registration ClinicalTrials.gov Identifier: NCT05184712

BackgroundOlgotrelvir is an oral antiviral with dual mechanisms of action targeting severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 main protease (i.e., Mpro) and human cathepsin L. It has potential to serve as a single-agent treatment of coronavirus disease 2019 (Covid-19).MethodsWe conducted a phase 3, double-blind, randomized, placebo-controlled trial to evaluate the efficacy and safety of olgotrelvir in 1212 nonhospitalized adult participants with mild to moderate Covid-19, irrespective of risk factors, who were randomly assigned to receive orally either 600 mg of olgotrelvir or placebo twice daily for 5 days. The primary and key secondary end points were time to sustained recovery of a panel of 11 Covid-19–related symptoms and the viral ribonucleic acid (RNA) load. The safety end point was incidence of treatment-emergent adverse events.ResultsThe baseline characteristics of 1212 participants were similar in the two groups. In the modified intention-to-treat population (567 patients in the placebo group and 558 in the olgotrelvir group), the median time to symptom recovery was 205 hours in the olgotrelvir group versus 264 hours in the placebo group (hazard ratio, 1.29; 95% confidence interval [CI], 1.13 to 1.46; P<0.001). The least squares mean (95% CI) changes of viral RNA load from baseline were –2.20 (–2.59 to –1.81) log10 copies/ml in olgotrelvir-treated participants and –1.40 (–1.79 to –1.01) in participants receiving placebo at day 4. Skin rash (3.3%) and nausea (1.5%) were more frequent in the olgotrelvir group than in the placebo group; there were no treatment-related serious adverse events, and no deaths were reported.ConclusionsOlgotrelvir as a single-agent treatment significantly improved symptom recovery. Adverse effects were not dose limiting. (Funded by Sorrento Therapeutics, a parent company of ACEA Therapeutics; ClinicalTrials.gov number, NCT05716425.)

8089 Background: Tifcemalimab, a humanized IgG4 monoclonal antibody against B and T lymphocyte attenuator (BTLA), has shown preliminary anti-tumor activities in combination with toripalimab (anti-PD-1) as a later line treatment for patients with extensive-stage small cell lung cancer (ES-SCLC). We further conducted a multi-cohort phase Ib/II study (NCT05664971) to evaluate the safety and efficacy of tifcemalimab combined with toripalimab and chemotherapy as a 1 st line treatment for patients with advanced lung cancer. Here, we report the preliminary results from the ES-SCLC cohort. Methods: Patients without previous systemic anti-tumor therapy for ES-SCLC were eligible. Patients received tifcemalimab 200mg in combination with toripalimab 240mg and standard chemotherapy (etoposide + carboplatin/cisplatin) intravenously once every three weeks (Q3W) for 4 cycles, then followed by tifcemalimab plus toripalimab maintenance therapy until disease progression, intolerable toxicity, or completion of 2 years treatment. Primary endpoints included safety and objective response rate (ORR) by investigators per RECIST v1.1. Results: From 7/12/2023 to 12/6/2023, a total of 44 ES-SCLC patients were enrolled. As of Dec 28, 2023, the median follow-up duration was 8.3 weeks. The median age of the patients was 65.5 (range 48-73) years, and 84.1% (37/44) were males. Forty-one (93.2%) patients experienced treatment-emergent adverse events (TEAEs), and 26 (59.1%) experienced ≥ grade 3 TEAEs. The most common TEAEs included leukopenia (65.9%), neutropenia (63.6%), anemia (40.9%) and thrombocytopenia (40.9%). No treatment-related adverse events led to discontinuation of tifcemalimab and toripalimab. Four (9.1%) patients experienced immune related AE (irAEs), and 1 experienced ≥ grade 3 irAE. Among 37 evaluable patients, 32 PR and 5 SD were observed. The ORR was 86.5% (32/37) and the DCR was 100% (37/37). By the data cut-off date, 94.6% of the responses were ongoing and the median duration of response was not reached. The preliminary biomarker analysis of tumor tissue suggested 100% ORR was observed among patients with either PD-L1 or HVEM positive expression. Further biomarker analysis will be updated. Conclusions: Tifcemalimab in combination with toripalimab and chemotherapy showed a promising objective response rate with a manageable safety profile as a 1 st line treatment for patients with ES-SCLC. Continued follow-up is ongoing for additional safety and efficacy (PFS and OS) evaluation after extended exposure. Clinical trial information: NCT05664971 .

3034 Background: YL202/BNT326 is a novel ADC consisting of an anti-HER3 IgG1 monoclonal antibody linked to 8 molecules of YL0010014, a novel topoisomerase I inhibitor, via a tripeptide linker. We report preliminary safety and efficacy results from a phase I trial of YL202/BNT326. Methods: This multinational trial is recruiting patients (pts) with locally advanced/metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) with an EGFR-activating mutation who were previously treated with 3rd generation TKI and platinum-based chemotherapy, and pts with unresectable, locally advanced or metastatic, HR-positive and HER2-negative (IHC 0,1+,2+/ISH-) breast cancer (BC) who were previously treated with CDK4/6 inhibitor and at least one line of chemotherapy. YL202/BNT326 was given at 6 dose levels (DLs, Q3W, iv) in a BOIN dose escalation (D-ESC) scheme, followed by cohort backfill(BF) at selected doses. Primary endpoints are safety and tolerability (dose-limiting toxicities [DLTs] and adverse events [AEs]). Secondary endpoints include pharmacokinetics [PK] and efficacy per RECIST v1.1(ORR, DCR, BOR). Results: At data cutoff (4 Feb 2024), 52 pts were enrolled in D-ESC and BF (39 NSCLC, 13 BC). One DLT (grade 3 febrile neutropenia) occurred during D-ESC at the highest dose. Most common TRAEs (>20%, all grade / ≥ G3) were anemia (71%/20%), white blood cell count decreased (67%/31%), neutrophil count decreased (63%/29%), nausea (52%/0%), decreased appetite (42%/4%), lymphocyte count decreased (37%/23%), platelet count decreased (37%/10%), vomiting (37%/0%), dry mouth (25%/0%), fatigue (25%/0%), stomatitis (23%/2%), alopecia (21%/0%). Interstitial pneumonia occurred in 1 (2%) pt after COVID-19 infection. PK exposure was increased through dose escalation, with low systemic exposure of payload and no accumulation of YL202/BTN326 upon repeated administration. In 46 pts with at least 1 tumor assessment were evaluable for efficacy. Of the non-evaluable pts, 5 are on treatment pending first tumor assessment and 1 discontinued treatment prior to first assessment. In DL3 to DL5 dose range, ORR was 41.0% (95%CI, 25.6, 57.9), DCR was 94.9% (95%CI, 82.7, 99.4) across all tumor types; and the ORR in BC pts was 54.5% (95%CI, 23.4, 83.3), DCR was 100% (95%CI, 71.5, 100.0). Conclusions: YL202/BNT326 demonstrated encouraging efficacy in heavily pretreated locally advanced/ metastatic NSCLC and BC. The safety profile showed adequate safety and tolerability. Clinical trial information: NCT05653752 . [Table: see text]

Background Garsorasib (D-1553; InventisBio, Shangai, China), a potent KRASG12C inhibitor, has shown promising antitumour activity in patients with KRASG12C-mutated (ie, Gly12Cys) non-small-cell lung cancer (NSCLC) in a phase 1 study. We report results from a phase 2 study conducted to evaluate the efficacy and safety of garsorasib in patients with locally advanced or metastatic KRASG12C-mutated NSCLC. Methods This open-label, multicentre, single-arm, phase 2 trial enrolled adult patients with KRASG12C-mutated NSCLC who had previously been treated with platinum-based chemotherapy and immune checkpoint inhibitors from 43 hospitals in China. Participants received 600 mg garsorasib orally twice per day. Tumour assessments were performed at baseline, at the end of every two cycles (of 21 days) for the first eight cycles, and at the end of every three cycles thereafter. The primary endpoint was objective response rate (ORR) as assessed by an independent review committee (IRC) following the guidelines in Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, version 1.1. Efficacy and safety were assessed in all patients who received at least one dose of garsorasib. This trial is registered at ClinicalTrials.gov, NCT05383898, and is active but no longer recruiting. Findings From June 17, 2022, to May 17, 2023, of 225 patients screened for eligibility, 123 patients were enrolled and treated with garsorasib. Of these 123 participants, the median age was 64 years (IQR 59–68), 108 (88%) were male and 15 (12%) were female. At data cutoff (Nov 17, 2023), the median follow-up duration was 7·9 months (IQR 6·3–10·4), and 82 (67%) of 123 patients had discontinued treatment. The IRC-confirmed ORR was 50% (61 of 123 patients; 95% CI 41–59). 117 (95%) of 123 patients reported treatment-related adverse events, with 61 (50%) experiencing grade 3 or higher events. The most common types of adverse events of grade 3 or higher associated with garsorasib were hepatic and gastrointestinal events, including increased liver enzymes, such as aspartate aminotransferase (21 [17%] of 123 participants), alanine aminotransferase (19 [15%] of 123 participants), and gamma-glutamyltransferase (28 [23%] of 123 participants); nausea (2 [2%] of 123 participants); and vomiting (2 [2%] of 123 participants). No new safety signals were identified, and most of the adverse events were well managed. Interpretation The results show that garsorasib has a high response rate, long duration of response, and an acceptable and manageable safety profile in patients with previously treated KRASG12C-mutated NSCLC. Garsorasib potentially provides a promising treatment option for this patient population. Funding InventisBio.