Thrombosis and inflammation may contribute to morbidity and mortality among patients with coronavirus disease 2019 (Covid-19). We hypothesized that therapeutic-dose anticoagulation would improve outcomes in critically ill patients with Covid-19.In an open-label, adaptive, multiplatform, randomized clinical trial, critically ill patients with severe Covid-19 were randomly assigned to a pragmatically defined regimen of either therapeutic-dose anticoagulation with heparin or pharmacologic thromboprophylaxis in accordance with local usual care. The primary outcome was organ support-free days, evaluated on an ordinal scale that combined in-hospital death (assigned a value of -1) and the number of days free of cardiovascular or respiratory organ support up to day 21 among patients who survived to hospital discharge.The trial was stopped when the prespecified criterion for futility was met for therapeutic-dose anticoagulation. Data on the primary outcome were available for 1098 patients (534 assigned to therapeutic-dose anticoagulation and 564 assigned to usual-care thromboprophylaxis). The median value for organ support-free days was 1 (interquartile range, -1 to 16) among the patients assigned to therapeutic-dose anticoagulation and was 4 (interquartile range, -1 to 16) among the patients assigned to usual-care thromboprophylaxis (adjusted proportional odds ratio, 0.83; 95% credible interval, 0.67 to 1.03; posterior probability of futility [defined as an odds ratio <1.2], 99.9%). The percentage of patients who survived to hospital discharge was similar in the two groups (62.7% and 64.5%, respectively; adjusted odds ratio, 0.84; 95% credible interval, 0.64 to 1.11). Major bleeding occurred in 3.8% of the patients assigned to therapeutic-dose anticoagulation and in 2.3% of those assigned to usual-care pharmacologic thromboprophylaxis.In critically ill patients with Covid-19, an initial strategy of therapeutic-dose anticoagulation with heparin did not result in a greater probability of survival to hospital discharge or a greater number of days free of cardiovascular or respiratory organ support than did usual-care pharmacologic thromboprophylaxis. (REMAP-CAP, ACTIV-4a, and ATTACC ClinicalTrials.gov numbers, NCT02735707, NCT04505774, NCT04359277, and NCT04372589.).

BackgroundThrombosis and inflammation may contribute to the risk of death and complications among patients with coronavirus disease 2019 (Covid-19). We hypothesized that therapeutic-dose anticoagulation may improve outcomes in noncritically ill patients who are hospitalized with Covid-19.MethodsIn this open-label, adaptive, multiplatform, controlled trial, we randomly assigned patients who were hospitalized with Covid-19 and who were not critically ill (which was defined as an absence of critical care–level organ support at enrollment) to receive pragmatically defined regimens of either therapeutic-dose anticoagulation with heparin or usual-care pharmacologic thromboprophylaxis. The primary outcome was organ support–free days, evaluated on an ordinal scale that combined in-hospital death (assigned a value of −1) and the number of days free of cardiovascular or respiratory organ support up to day 21 among patients who survived to hospital discharge. This outcome was evaluated with the use of a Bayesian statistical model for all patients and according to the baseline d-dimer level.Download a PDF of the Research Summary.ResultsThe trial was stopped when prespecified criteria for the superiority of therapeutic-dose anticoagulation were met. Among 2219 patients in the final analysis, the probability that therapeutic-dose anticoagulation increased organ support–free days as compared with usual-care thromboprophylaxis was 98.6% (adjusted odds ratio, 1.27; 95% credible interval, 1.03 to 1.58). The adjusted absolute between-group difference in survival until hospital discharge without organ support favoring therapeutic-dose anticoagulation was 4.0 percentage points (95% credible interval, 0.5 to 7.2). The final probability of the superiority of therapeutic-dose anticoagulation over usual-care thromboprophylaxis was 97.3% in the high d-dimer cohort, 92.9% in the low d-dimer cohort, and 97.3% in the unknown d-dimer cohort. Major bleeding occurred in 1.9% of the patients receiving therapeutic-dose anticoagulation and in 0.9% of those receiving thromboprophylaxis.ConclusionsIn noncritically ill patients with Covid-19, an initial strategy of therapeutic-dose anticoagulation with heparin increased the probability of survival to hospital discharge with reduced use of cardiovascular or respiratory organ support as compared with usual-care thromboprophylaxis. (ATTACC, ACTIV-4a, and REMAP-CAP ClinicalTrials.gov numbers, NCT04372589, NCT04505774, NCT04359277, and NCT02735707.) Quick Take Therapeutic Anticoagulation in Hospitalized Patients with Covid-19 2m 51s

Bleeding is the most frequent complication associated with extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) support in critically ill patients. Nonetheless, risk factors for bleeding have been poorly described especially those associated with coagulation anomalies and anticoagulant therapy during ECMO support. The aim of this study is to describe bleeding complications in critically ill patients undergoing ECMO and to identify risk factors for bleeding events.We retrospectively analysed ICU charts of adults who received either veno-venous (VV) or veno-arterial (VA) ECMO support in two participating ICUs between 2010 and 2013. Characteristics of patients with and without bleeding complications, as per the Extracorporeal Life Support Organisation (ELSO) definition, were compared, and the impact of bleeding complications on patient outcomes was assessed using survival analysis. Variables that were independently associated with bleeding, including daily clinical and biological variables during ECMO courses, were modelled.Of the 149 ECMO episodes (111 VA ECMO and 38 VV ECMO) performed in 147 adults, 89 episodes (60 %) were complicated by at least one bleeding event. The most common bleeding sources were: ECMO cannula (37 %), haemothorax or cardiac tamponade (17 %) and ear-nose and throat (16 %). Intra-cranial haemorrhage occurred in five (2.2 %) patients. Bleeding complications were independently associated with worse survival [adjusted hazard ratio (HR) 2.17, 95 % confidence interval (CI) 1.07-4.41, P = 0.03]. Higher activated partial thromboplastin time (aPTT) [adjusted odds ratio (OR) 3.00, 95 % CI 1.64-5.47, P < 0.01], APACHE III score [adjusted OR 1.01, 95 % CI 1.01-1.02, P = 0.01] and ECMO following surgery [adjusted OR 3.04, 95 % CI 1.62-5.69, P < 0.01] were independently associated with greater risk of bleeding occurrence. A similar association between bleeding and higher aPTT was found when non-post-surgical VA ECMO was considered separately.Bleeding events based on the ELSO bleeding definition occurred in more than 60 % of ECMO episodes and were associated with hospital mortality. We identified higher aPTT prior bleeding as an independent risk factor for bleeding event, suggesting that better control of the aPTT (through a better control of either coagulopathy or anticoagulation) may improve patients' outcome.

Abstract Background The use of adjunctive antibiotics directed against exotoxin production in Staphylococcus aureus bacteremia (SAB) is widespread, and it is recommended in many guidelines, but this is based on limited evidence. Existing guidelines are based on the theoretical premise of toxin suppression, as many strains of S. aureus produce toxins such as leukocidins (eg, Panton-Valentine leukocidin, toxic shock syndrome toxin 1, exfoliative toxins, and various enterotoxins). Many clinicians therefore believe that limiting exotoxin production release by S. aureus could reduce its virulence and improve clinical outcomes. Clindamycin, a protein synthesis inhibitor antibiotic, is commonly used for this purpose. We report the domain-specific protocol, embedded in a large adaptive, platform trial, seeking to definitively answer this question. Methods and Analysis The Staphylococcus aureus Network Adaptive Platform (SNAP) trial is a pragmatic, randomized, multicenter adaptive platform trial that aims to compare different SAB therapies, simultaneously, for 90-day mortality rates. The adjunctive treatment domain aims to test the effectiveness of adjunctive antibiotics, initially comparing clindamycin to no adjunctive antibiotic, but future adaptations may include other agents. Individuals will be randomized to receive either 5 days of adjunctive clindamycin (or lincomycin) or no adjunctive antibiotic therapy alongside standard-of-care antibiotics. Most participants with SAB (within 72 hours of index blood culture and with no contraindications) will be eligible to participate in this domain. Prespecified analyses are defined in the statistical appendix to the core protocol, and domain-specific secondary analyses will be adjusted for resistance to clindamycin, disease phenotype (complicated or uncomplicated SAB) and Panton-Valentine leukocidin–positive isolate.

Tumour 'bulk' has historically been considered an important prognostic marker and clinical tool to guide treatment in patients with lymphoma. However, its use and definitions in trial designs varies significantly and it is unclear how this has influenced the relevance of bulk in contemporary practice. This comprehensive literature review evaluated the definitions, applications and prognostic impact of bulk in phase 3 randomised trials in four major lymphoma subtypes. Overall, 87 studies were identified across follicular lymphoma (FL), diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), peripheral T-cell lymphoma (PTCL) and Hodgkin lymphoma (HL) with a wide range of bulk thresholds employed (5cm, 6cm, 7cm, 7.5cm, 10cm and >1/3 mediastinal mass ratio (MMR)). The most common threshold was: FL; 7cm (58%), DLBCL; 7.5cm and 10cm (44% each), PTCL; 7.5cm (66%) and HL; 1/3 MMR (91%). Bulk threshold was used by trials to determine eligibility (66%), stratification (24%), as a prognostic risk factor (37%) and decision tool for risk-adapted treatment e.g. radiotherapy (29%), however bulk definitions used for these varied both between, and within, lymphoma subtypes, and even within single trials in 25%. Thirty-two studies incorporated bulk in prognostic analyses with only five showing significance for differential survival outcomes. Our analysis demonstrates high inconsistency in thresholds defining tumour bulk and use of bulk in phase 3 lymphoma trials across eligibility, stratification, therapeutic risk-adaptation plus prognostication. This highlights an urgent need for international consensus on definitions of bulk within trials to improve its prognostic and predictive value and refine its application in clinical practice.