Recent genome-wide association studies (GWAS) have reported a genetic association with Alzheimer's disease (AD) at the TNIP1/GPX3 locus, but the mechanism is unclear.

Alzheimer’s disease (AD) is currently defined by the aggregation of amyloid-β (Aβ) and tau proteins in the brain. Although biofluid biomarkers are available to measure Aβ and tau pathology, few markers are available to measure the complex pathophysiology that is associated with these two cardinal neuropathologies. Here, we characterized the proteomic landscape of cerebrospinal fluid (CSF) changes associated with Aβ and tau pathology in 300 individuals using two different proteomic technologies—tandem mass tag mass spectrometry and SomaScan. Integration of both data types allowed for generation of a robust protein coexpression network consisting of 34 modules derived from 5242 protein measurements, including disease-relevant modules associated with autophagy, ubiquitination, endocytosis, and glycolysis. Three modules strongly associated with the apolipoprotein E ε4 ( APOE ε4) AD risk genotype mapped to oxidant detoxification, mitogen-associated protein kinase signaling, neddylation, and mitochondrial biology and overlapped with a previously described lipoprotein module in serum. Alterations of all three modules in blood were associated with dementia more than 20 years before diagnosis. Analysis of CSF samples from an AD phase 2 clinical trial of atomoxetine (ATX) demonstrated that abnormal elevations in the glycolysis CSF module—the network module most strongly correlated to cognitive function—were reduced by ATX treatment. Clustering of individuals based on their CSF proteomic profiles revealed heterogeneity of pathological changes not fully reflected by Aβ and tau.

Rates of cognitive decline in Alzheimers disease (AD) are extremely heterogeneous, with ages of symptom onset ranging from age 40 to 100 years and conversion from mild cognitive impairment to AD dementia taking 2 to 20 years. Development of biomarkers for amyloid-beta (AB) and tau protein aggregates, the hallmark pathologies of AD, have improved patient monitoring/stratification and drug development, but they still only explain 20 to 40% of the variance in cognitive impairment (CI) in AD. To discover additional molecular drivers and biomarkers of AD dementia, we perform cerebrospinal fluid (CSF) proteomics on 3,416 individuals from six deeply phenotyped prospective AD case-control cohorts. We identify synapse proteins as the strongest correlates of CI, independent of AB; and tau. Using machine learning we derive the CSF YWHAG:NPTX2 synapse protein ratio, a robust correlate of CI, which explains 27% of the variance in CI beyond CSF PTau181:AB42, 10% beyond tau PET, and 50% beyond CSF NfL in AB positive individuals. We find YWHAG:NPTX2 also increases with normal aging as early as age 20 and increases at a faster rate in APOE4 carriers and autosomal dominant AD mutation carriers. Most notably, YWHAG:NPTX2 positive individuals (top 25th percentile) are 15 times (HR=15.4 [10.6 to 22.2]) more likely to experience cognitive decline over 15 years compared to YWHAG:NPTX2 negative individuals (bottom 25th percentile), and this rises to 19 times (HR=18.9 [10.83 to 32.9]) with additional stratification by AB and phosphorylated tau status. Lastly, we perform plasma proteomics on 4,245 individuals to develop a plasma-based signature of CI which partly recapitulates CSF YWHAG:NPTX2. Overall, our findings underscore CSF YWHAG:NPTX2 and the corresponding plasma signature as robust prognostic biomarkers for AD onset and progression beyond gold-standard biomarkers of AB, tau, and neurodegeneration and implicate synapse dysfunction as a core driver of AD dementia.