Cuproptosis, a newly discovered mechanism of inducing tumor cell death, primarily relies on the intracellular accumulation of copper ions. The utilization of Cu-based nanomaterials to induce cuproptosis holds promising prospects in future biomedical applications. However, the presence of high levels of glutathione (GSH) within tumor cells hinders the efficacy of cuproptosis. In this study, we have developed a BPTES-loaded biomimetic Cu-doped polypyrrole nanoparticles (CuP) nanosystem (PCB) for enhanced cuproptosis and immune modulation. PCB comprises an internal BPTES and CuP core and an external platelet membrane (PM) that facilitates active targeting to tumor sites following intravenous administration. Subsequently, PCB effectively suppresses glutaminase (GLS1) activity, thereby reducing GSH content. Moreover, CuP catalyze intracellular H2O2, amplifying oxidative stress while simultaneously inducing dihydrolipoyl transacetylase (DLAT) oligomerization through released Cu2+, resulting in cuproptosis. PCB not only inhibits primary tumors but also exhibits inhibitory effects on abscopal tumors. This work represents the first instance where GLS inhibition has been employed to enhance cuproptosis and immunotherapy. It also provides valuable insights into further investigations on cuproptosis.

Cancer immunotherapy holds great promise in improving therapeutic outcomes. However, its effectiveness is significantly hindered by the inadequate immunogenicity and potent immuno-suppressive nature of the tumor microenvironment (TME). Herein, we elaborately design an advanced iron-cobalt dual-single-atom nanozyme (FeCo-DA) with adjacent Fe-N/O-C and Co-N/O-C pair sites. This design aims to induce potent immunogenic cell death (ICD), ultimately enhancing cancer immunotherapy by activating the immune microenvironment. Compared to Fe and Co single-atom nanozyme, FeCo-DA demonstrated superior photothermal effects and cascaded catalytic performance by simultaneously mimicking peroxidase (POD), catalase (CAT), and glutathione oxidase (GSH-OXD). The cascaded catalysis not only augmented oxidative stress but also exacerbated the redox imbalance through sustainable generation of hydroxyl radicals (∙OH) and depletion of glutathione (GSH). The comprehensive in vitro and vivo experiments demonstrated that FeCo-DA effectively induced immunogenic cell death (ICD) by releasing damage-associated molecular patterns (DAMPs). The photothermal-enhanced cascaded catalytic therapy exhibited remarkable therapeutic effects on a mouse model of pancreatic cancer. This work highlights the potential of structure engineering in enhancing the efficacy of dual single-atom nanozyme for ICD-based cancer immunotherapy.

Background: In recent years, the widespread use of lipid-lowering drugs, especially statins, has attracted people’s attention. Statin use may be potentially associated with a reduced risk of breast cancer. Objective: To explore the relationship between statin use and cancer risk. And further explore the potential role of statins in the adjuvant treatment of breast cancer. Methods: Data for the Mendelian randomization portion of the study were obtained from genome-wide association studies of common cancers in the UK Biobank and FinnGen studies and from the Global Lipid Genetics Consortium’s low density lipoprotein (LDL). In addition, the impacts of statins and chemotherapy drugs on breast cancer were examined using both in vitro and in vivo models, with particular attention to the expression levels of the immune checkpoint protein PD-L1 and its potential to suppress tumor growth. Results: Data from about 3.8 million cancer patients and ~1.3 million LDL-measuring individuals were analyzed. Genetically proxied HMGCR inhibition (statins) was associated with breast cancer risk reduction ( P =0.0005). In vitro experiments showed that lovastatin significantly inhibited paclitaxel-induced PD-L1 expression and assisted paclitaxel in suppressing tumor cell growth. Furthermore, the combination therapy involving lovastatin and paclitaxel amplified CD8 + T-cell infiltration, bolstering their tumor-killing capacity and enhancing in vivo efficacy. Conclusion: The utilization of statins is correlated with improved prognoses for breast cancer patients and may play a role in facilitating the transition from cold to hot tumors. Combination therapy with lovastatin and paclitaxel enhances CD8 + T-cell activity and leads to better prognostic characteristics.

The Enhanced Permeability and Retention (EPR) effect, an elevated accumulation of drugs and nanoparticles in tumors versus in normal tissues, is a widely used concept in the field of cancer therapy. It assumes that the vasculature of solid tumors would possess abnormal, leaky endothelial cell barriers, allowing easy access of intravenous-delivered drugs and nanoparticles to tumor regions. However, the EPR effect is not always effective owing to the heterogeneity of tumor endothelium over time, location, and species. Herein, we introduce a unique nanoparticle-based approach, using MUC18-targeted gold nanorods coupled with mild hyperthermia, to specifically enhance tumor endothelial permeability. This improves the efficacy of traditional cancer therapy including photothermal therapy and anticancer drug delivery by increasing the transport of photo-absorbers and drugs across the tumor endothelium. Using single cell imaging tools and classic analytical approaches in molecular biology, we demonstrate that MUC18-targeted gold nanorods and mild hyperthermia enlarge the intercellular gaps of tumor endothelium by inducing circumferential actin remodeling, stress fiber formation, and cell contraction of adjacent endothelial cells. Considering MUC18 is overexpressed on a variety of tumor endothelium and cancer cells, this approach paves a new avenue to improve the efficacy of cancer therapy by actively enhancing the tumor endothelial permeability.

Cold exposure therapy (CE), as an inexpensive method, has shown great potential in cancer therapy. Exploring the combined anti-tumor mechanism of CE and traditional therapies (such as photodynamic therapy (PDT)) is exciting and promising. Here, a bionic aggregation-induced emission photosensitizer system (named THL) is designed for combined CE to enhance anti-tumor immunotherapy. THL inherits the homologous targeting ability of tumor derived exosomes, promoting the enrichment of THL at the tumor site. Under external illumination, THL generates hydroxyl radicals and superoxide anions through type I PDT. In addition, mice are pretreated with cold exposure, which promotes THL mediated PDT and reactive oxygen species (ROS) generation by reducing the production of ATP and GSH in tumor tissue. This combination therapy increases production of ROS within the tumor, inhibits the growth of distant tumors, recurrent and rechallenged tumors and increases the number of cytotoxic CD8+T cells and memory T cells. Compared to PDT alone, combination therapy shows greater advantages in tumor immunotherapy. The combination therapy strategy provides new ideas for cancer immunotherapy.