Background Afatinib—an oral irreversible ErbB family blocker—improves progression-free survival compared with pemetrexed and cisplatin for first-line treatment of patients with EGFR mutation-positive advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC). We compared afatinib with gemcitabine and cisplatin—a chemotherapy regimen widely used in Asia—for first-line treatment of Asian patients with EGFR mutation-positive advanced NSCLC. Methods This open-label, randomised phase 3 trial was done at 36 centres in China, Thailand, and South Korea. After central testing for EGFR mutations, treatment-naive patients (stage IIIB or IV cancer [American Joint Committee on Cancer version 6], performance status 0–1) were randomly assigned (2:1) to receive either oral afatinib (40 mg per day) or intravenous gemcitabine 1000 mg/m2 on day 1 and day 8 plus cisplatin 75 mg/m2 on day 1 of a 3-week schedule for up to six cycles. Randomisation was done centrally with a random number-generating system and an interactive internet and voice-response system. Randomisation was stratified by EGFR mutation (Leu858Arg, exon 19 deletions, or other; block size three). Clinicians and patients were not masked to treatment assignment, but the independent central imaging review group were. Treatment continued until disease progression, intolerable toxic effects, or withdrawal of consent. The primary endpoint was progression-free survival assessed by independent central review (intention-to-treat population). This study is registered with ClinicalTrials.gov, NCT01121393. Findings 910 patients were screened and 364 were randomly assigned (242 to afatinib, 122 to gemcitabine and cisplatin). Median progression-free survival was significantly longer in the afatinib group (11·0 months, 95% CI 9·7–13·7) than in the gemcitabine and cisplatin group (5·6 months, 5·1–6·7; hazard ratio 0·28, 95% CI 0·20–0·39; p<0·0001). The most common treatment-related grade 3 or 4 adverse events in the afatinib group were rash or acne (35 [14·6%] of 239 patients), diarrhoea (13 [5·4%]), and stomatitis or mucositis (13 [5·4%]), compared with neutropenia (30 [26·5%] of 113 patients), vomiting (22 [19·5%]), and leucopenia (17 [15·0%]) in the gemcitabine and cisplatin group. Treatment-related serious adverse events occurred in 15 (6·3%) patients in the afatinib group and nine (8·0%) patients in the gemcitabine and cisplatin group. Interpretation First-line afatinib significantly improves progression-free survival with a tolerable and manageable safety profile in Asian patients with EGFR mutation-positive advanced lung NSCLC. Afatinib should be considered as a first-line treatment option for this patient population. Funding Boehringer Ingelheim.

Most patients with small-cell lung cancer (SCLC) have extensive-stage disease at presentation, and prognosis remains poor. Recently, immunotherapy has demonstrated clinical activity in extensive-stage SCLC (ES-SCLC). The CASPIAN trial assessed durvalumab, with or without tremelimumab, in combination with etoposide plus either cisplatin or carboplatin (platinum-etoposide) in treatment-naive patients with ES-SCLC.This randomised, open-label, phase 3 trial was done at 209 sites across 23 countries. Eligible patients were adults with untreated ES-SCLC, with WHO performance status 0 or 1 and measurable disease as per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, version 1.1. Patients were randomly assigned (in a 1:1:1 ratio) to durvalumab plus platinum-etoposide; durvalumab plus tremelimumab plus platinum-etoposide; or platinum-etoposide alone. All drugs were administered intravenously. Platinum-etoposide consisted of etoposide 80-100 mg/m2 on days 1-3 of each cycle with investigator's choice of either carboplatin area under the curve 5-6 mg/mL per min or cisplatin 75-80 mg/m2 (administered on day 1 of each cycle). Patients received up to four cycles of platinum-etoposide plus durvalumab 1500 mg with or without tremelimumab 75 mg every 3 weeks followed by maintenance durvalumab 1500 mg every 4 weeks in the immunotherapy groups and up to six cycles of platinum-etoposide every 3 weeks plus prophylactic cranial irradiation (investigator's discretion) in the platinum-etoposide group. The primary endpoint was overall survival in the intention-to-treat population. We report results for the durvalumab plus platinum-etoposide group versus the platinum-etoposide group from a planned interim analysis. Safety was assessed in all patients who received at least one dose of their assigned study treatment. This study is registered at ClinicalTrials.gov, NCT03043872, and is ongoing.Patients were enrolled between March 27, 2017, and May 29, 2018. 268 patients were allocated to the durvalumab plus platinum-etoposide group and 269 to the platinum-etoposide group. Durvalumab plus platinum-etoposide was associated with a significant improvement in overall survival, with a hazard ratio of 0·73 (95% CI 0·59-0·91; p=0·0047]); median overall survival was 13·0 months (95% CI 11·5-14·8) in the durvalumab plus platinum-etoposide group versus 10·3 months (9·3-11·2) in the platinum-etoposide group, with 34% (26·9-41·0) versus 25% (18·4-31·6) of patients alive at 18 months. Any-cause adverse events of grade 3 or 4 occurred in 163 (62%) of 265 treated patients in the durvalumab plus platinum-etoposide group and 166 (62%) of 266 in the platinum-etoposide group; adverse events leading to death occurred in 13 (5%) and 15 (6%) patients.First-line durvalumab plus platinum-etoposide significantly improved overall survival in patients with ES-SCLC versus a clinically relevant control group. Safety findings were consistent with the known safety profiles of all drugs received.AstraZeneca.

We aimed to assess the effect of afatinib on overall survival of patients with EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma through an analysis of data from two open-label, randomised, phase 3 trials.Previously untreated patients with EGFR mutation-positive stage IIIB or IV lung adenocarcinoma were enrolled in LUX-Lung 3 (n=345) and LUX-Lung 6 (n=364). These patients were randomly assigned in a 2:1 ratio to receive afatinib or chemotherapy (pemetrexed-cisplatin [LUX-Lung 3] or gemcitabine-cisplatin [LUX-Lung 6]), stratified by EGFR mutation (exon 19 deletion [del19], Leu858Arg, or other) and ethnic origin (LUX-Lung 3 only). We planned analyses of mature overall survival data in the intention-to-treat population after 209 (LUX-Lung 3) and 237 (LUX-Lung 6) deaths. These ongoing studies are registered with ClinicalTrials.gov, numbers NCT00949650 and NCT01121393.Median follow-up in LUX-Lung 3 was 41 months (IQR 35-44); 213 (62%) of 345 patients had died. Median follow-up in LUX-Lung 6 was 33 months (IQR 31-37); 246 (68%) of 364 patients had died. In LUX-Lung 3, median overall survival was 28.2 months (95% CI 24.6-33.6) in the afatinib group and 28.2 months (20.7-33.2) in the pemetrexed-cisplatin group (HR 0.88, 95% CI 0.66-1.17, p=0.39). In LUX-Lung 6, median overall survival was 23.1 months (95% CI 20.4-27.3) in the afatinib group and 23.5 months (18.0-25.6) in the gemcitabine-cisplatin group (HR 0.93, 95% CI 0.72-1.22, p=0.61). However, in preplanned analyses, overall survival was significantly longer for patients with del19-positive tumours in the afatinib group than in the chemotherapy group in both trials: in LUX-Lung 3, median overall survival was 33.3 months (95% CI 26.8-41.5) in the afatinib group versus 21.1 months (16.3-30.7) in the chemotherapy group (HR 0.54, 95% CI 0.36-0.79, p=0.0015); in LUX-Lung 6, it was 31.4 months (95% CI 24.2-35.3) versus 18.4 months (14.6-25.6), respectively (HR 0.64, 95% CI 0.44-0.94, p=0.023). By contrast, there were no significant differences by treatment group for patients with EGFR Leu858Arg-positive tumours in either trial: in LUX-Lung 3, median overall survival was 27.6 months (19.8-41.7) in the afatinib group versus 40.3 months (24.3-not estimable) in the chemotherapy group (HR 1.30, 95% CI 0.80-2.11, p=0.29); in LUX-Lung 6, it was 19.6 months (95% CI 17.0-22.1) versus 24.3 months (19.0-27.0), respectively (HR 1.22, 95% CI 0.81-1.83, p=0.34). In both trials, the most common afatinib-related grade 3-4 adverse events were rash or acne (37 [16%] of 229 patients in LUX-Lung 3 and 35 [15%] of 239 patients in LUX-Lung 6), diarrhoea (33 [14%] and 13 [5%]), paronychia (26 [11%] in LUX-Lung 3 only), and stomatitis or mucositis (13 [5%] in LUX-Lung 6 only). In LUX-Lung 3, neutropenia (20 [18%] of 111 patients), fatigue (14 [13%]) and leucopenia (nine [8%]) were the most common chemotherapy-related grade 3-4 adverse events, while in LUX-Lung 6, the most common chemotherapy-related grade 3-4 adverse events were neutropenia (30 [27%] of 113 patients), vomiting (22 [19%]), and leucopenia (17 [15%]).Although afatinib did not improve overall survival in the whole population of either trial, overall survival was improved with the drug for patients with del19 EGFR mutations. The absence of an effect in patients with Leu858Arg EGFR mutations suggests that EGFR del19-positive disease might be distinct from Leu858Arg-positive disease and that these subgroups should be analysed separately in future trials.Boehringer Ingelheim.

Purpose In Asian countries, paclitaxel once per week is used as second-line treatment in advanced gastric cancer, including human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) –positive tumors. The role of anti-HER2 agents, including lapatinib, in this setting and population is unclear. Patients and Methods TyTAN was a two-part, parallel-group, phase III study in Asian patients. An open-label, dose-optimization phase (n = 12) was followed by a randomized phase (n = 261), in which patients who were HER2 positive by fluorescence in situ hybridization (FISH) received lapatinib 1,500 mg once per day plus once-per-week paclitaxel 80 mg/m 2 or paclitaxel alone. The primary end point was overall survival (OS). Secondary end points included progression-free survival (PFS), time to progression (TTP), overall response rate (ORR), time to response, response duration, and safety. Analyses were based on immunohistochemistry (IHC) and gastrectomy status, prior trastuzumab therapy, and regional subpopulations. Results Median OS was 11.0 months with lapatinib plus paclitaxel versus 8.9 months with paclitaxel alone (P = .1044), with no significant difference in median PFS (5.4 v 4.4 months) or TTP (5.5 v 4.4 months). ORR was higher with lapatinib plus paclitaxel versus paclitaxel alone (odds ratio, 3.85; P < .001). Better efficacy with lapatinib plus paclitaxel was demonstrated in IHC3+ compared with IHC0/1+ and 2+ patients and in Chinese compared with Japanese patients. A similar proportion of patients experienced adverse events with each treatment (lapatinib plus paclitaxel, 100% v paclitaxel alone, 98%). Conclusion Lapatinib plus paclitaxel demonstrated activity in the second-line treatment of patients with HER2 FISH-positive IHC3+ advanced gastric cancer but did not significantly improve OS in the intent-to-treat population.

Purpose The phase III BEYOND trial was undertaken to confirm in a Chinese patient population the efficacy seen with first-line bevacizumab plus platinum doublet chemotherapy in globally conducted studies. Patients and Methods Patients age ≥ 18 years with locally advanced, metastatic, or recurrent advanced nonsquamous non–small-cell lung cancer (NSCLC) were randomly assigned to receive carboplatin (area under the curve, 6) intravenously and paclitaxel (175 mg/m 2 ) intravenously (CP) on day 1 of each 3-week cycle, for ≤ six cycles, plus placebo (Pl+CP) or bevacizumab (B+CP) 15 mg/kg intravenously, on day 1 of each cycle, until progression, unacceptable toxicity, or death. The primary end point was progression-free survival (PFS); secondary end points were objective response rate, overall survival, exploratory biomarkers, safety. Results A total of 276 patients were randomly assigned, 138 to each arm. PFS was prolonged with B+CP versus Pl+CP (median, 9.2 v 6.5 months, respectively; hazard ratio [HR], 0.40; 95% CI, 0.29 to 0.54; P < .001). Objective response rate was improved with B+CP compared with Pl+CP (54% v 26%, respectively). Overall survival was also prolonged with B+CP compared with Pl+CP (median, 24.3 v 17.7 months, respectively; HR, 0.68; 95% CI, 0.50 to 0.93; P = .0154). Median PFS was 12.4 months with B+CP and 7.9 months with Pl+CP (HR, 0.27; 95% CI, 0.12 to 0.63) in EGFR mutation–positive tumors and 8.3 and 5.6 months, respectively (HR, 0.33; 95% CI, 0.21 to 0.53), in wild-type tumors. Safety was similar to previous studies of B+CP in NSCLC; no new safety signals were observed. Conclusion The addition to bevacizumab to carboplatin/paclitaxel was well tolerated and resulted in a clinically meaningful treatment benefit in Chinese patients with advanced nonsquamous NSCLC.

Background Immunotherapy combined with chemotherapy has been shown to be efficacious as treatment for advanced non-squamous non-small-cell lung cancer (NSCLC) without targetable genetic aberrations; however, there is scarce evidence of the effectiveness of the combinations in the Asian population. We evaluated camrelizumab plus chemotherapy against non-squamous NSCLC in China. Methods We did a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial (CameL) in 52 hospitals in China for patients with non-squamous NSCLC without EGFR and ALK alteration. Eligible patients were aged 18–70 years and had no previous systemic chemotherapy, Eastern Cooperative Oncology Group performance status of 0 or 1, and at least one measurable lesion per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (version 1.1). Patients were randomly assigned (1:1) to receive 4–6 cycles of carboplatin (area under curve 5 mg/mL per min) plus pemetrexed (500 mg/m2) with or without camrelizumab (200 mg) every 3 weeks, followed by maintenance therapy with camrelizumab plus pemetrexed or pemetrexed alone. Medication was administered intravenously on day 1 of each 3-week treatment cycle. Randomisation was done using a centralised interactive web-response system with the block size randomly generated as four or six and stratified by sex and smoking history. The two primary endpoints were progression-free survival per blinded independent central review, in all patients and in patients who were PD-L1 positive. Primary analysis was done in the full analysis set that included all randomly assigned patients who received at least one dose of the study treatment. Herein, due to the primary endpoint being met at the interim analysis, we reported the findings of prespecified interim analysis, which only included confirmatory statistical testing for progression-free survival in all patients. Safety was assessed in the as-treated population. This study is registered with ClinicalTrials.gov, NCT03134872 (follow-up is ongoing). Findings Between May 12, 2017, and June 6, 2018, of the 419 patients who were randomly assigned, seven did not receive assigned treatment and 412 received either camrelizumab plus chemotherapy (n=205) or chemotherapy alone (n=207). At interim analysis, median follow-up duration was 11·9 months (IQR 9·0–14·9). Progression-free survival in this interim analysis was significantly prolonged with camrelizumab plus chemotherapy than with chemotherapy alone (median 11·3 months [95% CI 9·6–15·4] vs 8·3 months [6·0–9·7]; hazard ratio 0·60 [0·45–0·79]; one-sided p=0·0001). Most common grade 3 or worse treatment-related adverse events were decreased neutrophil count (78 [38%] patients in the camrelizumab plus chemotherapy group vs 63 [30%] patients in the chemotherapy alone group), decreased white blood cell count (40 [20%] vs 30 [14%]), anaemia (38 [19%] vs 23 [11%]), and decreased platelet count (34 [17%] vs 24 [12%]). Serious treatment-related adverse events occurred in 74 (36%) patients in the camrelizumab plus chemotherapy group and 27 (13%) patients in the chemotherapy alone group. Interpretation The primary endpoint was met at the interim analysis, showing a statistically significant and clinically meaningful improvement in progression-free survival with camrelizumab plus carboplatin and pemetrexed versus chemotherapy alone in all patients, supporting camrelizumab plus carboplatin and pemetrexed as a first-line treatment option for Chinese patients with advanced non-squamous NSCLC without EGFR and ALK alterations. The trial is being continued to collect long-term outcomes in all patients and carry out confirmatory statistical testing for progression-free survival in the PD-L1–positive population. Funding Jiangsu Hengrui Medicine.

IntroductionSintilimab, an anti–programmed death 1 antibody, plus pemetrexed and platinum had revealed promising efficacy for nonsquamous NSCLC in a phase 1b study. We conducted a randomized, double-blind, phase 3 study to compare the efficacy and safety of sintilimab with placebo, both in combination with such chemotherapy (ClinicalTrials.gov: NCT03607539).MethodsA total of 397 patients with previously untreated, locally advanced or metastatic nonsquamous NSCLC without sensitizing EGFR or anaplastic lymphoma kinase genomic aberration were randomized (2:1 ratio) to receive either sintilimab 200 mg or placebo plus pemetrexed and platinum once every 3 weeks for four cycles, followed by sintilimab or placebo plus pemetrexed therapy. Crossover or treatment beyond disease progression was allowed. The primary end point was progression-free survival (PFS) as judged by an independent radiographic review committee.ResultsAs of November 15, 2019, the median follow-up was 8.9 months. The median PFS was significantly longer in the sintilimab-combination group than that in the placebo-combination group (8.9 versus 5.0 mo; hazard ratio, 0.482, 95% confidence interval [CI]: 0.362–0.643; p < 0.00001). The confirmed objective response rate was 51.9% (95% CI: 45.7%–58.0%) in the sintilimab-combination group and 29.8% (95% CI: 22.1%–38.4%) in placebo-combination group. The incidence of grade 3 or higher adverse events was 61.7% in sintilimab-combination group and 58.8% in placebo-combination group.ConclusionsIn Chinese patients with previously untreated, locally advanced or metastatic nonsquamous NSCLC, the addition of sintilimab to chemotherapy with pemetrexed and platinum resulted in considerably longer PFS than with chemotherapy alone with manageable safety profiles.