Measurement of cortical gamma-aminobutyric acid (GABA) and glutamate concentrations is possible using proton magnetic resonance spectroscopy. An initial report, using this technique, suggested that occipital cortex GABA concentrations are reduced in patients with major depressive disorder (MDD) relative to healthy comparison subjects.To replicate the GABA findings in a larger sample of MDD patients, to examine the clinical correlates of the GABA reductions in these subjects, and to examine other critical metabolite levels.Study for association.Academic clinical research program.The GABA measurements were made on 38 healthy control subjects and 33 depressed subjects.Occipital cortex metabolite levels were measured using proton magnetic resonance spectroscopy.The levels of occipital cortex GABA, glutamate, N-acetylaspartate, aspartate, creatine, and choline-containing compounds, along with several measures of tissue composition, were compared between the 2 groups.Depressed subjects had significantly lower occipital cortex GABA concentrations compared with healthy controls (P =.01). In addition, mean glutamate levels were significantly increased in depressed subjects compared with healthy controls (P<.001). Significant reductions in the percentage of solid tissue (P =.009) and the percentage of white matter (P =.04) in the voxel were also observed. An examination of a combined database including subjects from the original study suggests that GABA and glutamate concentrations differ among MDD subtypes.The study replicates the findings of decreased GABA concentrations in the occipital cortex of subjects with MDD. It also demonstrates that there is a change in the ratio of excitatory-inhibitory neurotransmitter levels in the cortex of depressed subjects that may be related to altered brain function. Last, the combined data set suggests that magnetic resonance spectroscopy GABA measures may serve as a biological marker for a subtype of MDD.

Post-partum depression is associated with substantial morbidity, and improved pharmacological treatment options are urgently needed. We assessed brexanolone injection (formerly SAGE-547 injection), a positive allosteric modulator of γ-aminobutyric-acid type A (GABAA) receptors, for the treatment of moderate to severe post-partum depression.We did two double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trials, at 30 clinical research centres and specialised psychiatric units in the USA. Eligible women were aged 18-45 years, 6 months post partum or less at screening, with post-partum depression and a qualifying 17-item Hamilton Rating Scale for Depression (HAM-D) score (≥26 for study 1; 20-25 for study 2). Women with renal failure requiring dialysis, anaemia, known allergy to allopregnanolone or to progesterone, or medical history of schizophrenia, bipolar disorder, or schizoaffective disorder were excluded. Patients were randomly assigned (1:1:1) to receive a single intravenous injection of either brexanolone 90 μg/kg per h (BRX90), brexanolone 60 μg/kg per h (BRX60), or matching placebo for 60 h in study 1, or (1:1) BRX90 or matching placebo for 60 h in study 2. Patients, the study team, site staff, and the principal investigator were masked to treatment allocation. The primary efficacy endpoint was the change from baseline in the 17-item HAM-D total score at 60 h, assessed in all patients who started infusion of study drug or placebo, had a valid HAM-D baseline assessment, and had at least one post-baseline HAM-D assessment. The safety population included all randomised patients who started infusion of study drug or placebo. Patients were followed up until day 30. The trials have been completed and are registered with ClinicalTrials.gov, numbers NCT02942004 (study 1) and NCT02942017 (study 2).Participants were enrolled between Aug 1, 2016, and Oct 19, 2017, in study 1, and between July 25, 2016, and Oct 11, 2017, in study 2. We screened 375 women simultaneously across both studies, of whom 138 were randomly assigned to receive either BRX90 (n=45), BRX60 (n=47), or placebo (n=46) in study 1, and 108 were randomly assigned to receive BRX90 (n=54) or placebo (n=54) in study 2. In study 1, at 60 h, the least-squares (LS) mean reduction in HAM-D total score from baseline was 19·5 points (SE 1·2) in the BRX60 group and 17·7 points (1·2) in the BRX90 group compared with 14·0 points (1·1) in the placebo group (difference -5·5 [95% CI -8·8 to -2·2], p=0·0013 for the BRX60 group; -3·7 [95% CI -6·9 to -0·5], p=0·0252 for the BRX90 group). In study 2, at 60 h, the LS mean reduction in HAM-D total score from baseline was 14·6 points (SE 0·8) in the BRX90 group compared with 12·1 points (SE 0·8) for the placebo group (difference -2·5 [95% CI -4·5 to -0·5], p=0·0160). In study 1, 19 patients in the BRX60 group and 22 patients in the BRX90 group had adverse events compared with 22 patients in the placebo group. In study 2, 25 patients in the BRX90 group had adverse events compared with 24 patients in the placebo group. The most common treatment-emergent adverse events in the brexanolone groups were headache (n=7 BRX60 group and n=6 BRX90 group vs n=7 placebo group for study 1; n=9 BRX90 group vs n=6 placebo group for study 2), dizziness (n=6 BRX60 group and n=6 BRX90 group vs n=1 placebo group for study 1; n=5 BRX90 group vs n=4 placebo group for study 2), and somnolence (n=7 BRX60 group and n=2 BRX90 group vs n=3 placebo group for study 1; n=4 BRX90 group vs n=2 placebo group for study 2). In study 1, one patient in the BRX60 group had two serious adverse events (suicidal ideation and intentional overdose attempt during follow-up). In study 2, one patient in the BRX90 group had two serious adverse events (altered state of consciousness and syncope), which were considered to be treatment related.Administration of brexanolone injection for post-partum depression resulted in significant and clinically meaningful reductions in HAM-D total score at 60 h compared with placebo, with rapid onset of action and durable treatment response during the study period. Our results suggest that brexanolone injection is a novel therapeutic drug for post-partum depression that has the potential to improve treatment options for women with this disorder.Sage Therapeutics, Inc.

Suffering related to dementia is multifaceted because cognitive and physical functioning slowly deteriorates. Advanced age and sex, two of the most prominent risk factors for dementia, are not modifiable. Lifestyle factors such as smoking, excessive alcohol use, and poor diet modulate susceptibility to dementia in both males and females. The degree to which the resulting health conditions (eg, obesity, type 2 diabetes, and cardiovascular disease) impact dementia risk varies by sex. Depending on the subtype of dementia, the ratio of male to female prevalence differs. For example, females are at greater risk of developing Alzheimer disease dementia, whereas males are at greater risk of developing vascular dementia. This review examines sex and gender differences in the development of dementia with the goal of highlighting factors that require further investigation. Considering sex as a biological variable in dementia research promises to advance our understanding of the pathophysiology and treatment of these conditions.El sufrimiento relacionado con la demencia es multifacético porque el funcionamiento cognitivo y físico se deteriora lentamente. La edad avanzada y el sexo, dos de los factores de riesgo más importantes para la demencia, no son modificables. Los factores del estilo de vida, como el fumar, el uso excesivo de alcohol y la dieta pobre modulan la susceptibilidad a la demencia tanto en hombres como en mujeres. El grado por el cual las condiciones de salud resultantes (como obesidad, diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular) impactan en el riesgo de demencia varía según el sexo. Según el subtipo de demencia la relación de la prevalencia hombre mujer es diferente. Por ejemplo, las mujeres tienen mayor riesgo de desarrollar demencia tipo Enfermedad de Alzheimer, en cambio los hombres tienen mayor riesgo de desarrollar demencia vascular. Esta revisión examina las diferencias por sexo y género en el desarrollo de las demencias, con el propósito de destacar los factores que requieren de futuras investigaciones. El tener en consideración el sexo como una variable biológica en la investigación de las demencias promete avanzar en la comprensión de la fisiopatología y terapéutica de estas condiciones.La souffrance liée à la démence est multiforme, car les fonctionnements cognitif et physique se détériorent lentement. L'âge avancé et le sexe, deux des principaux facteurs de risque de démence, ne sont pas modifiables. Les facteurs de mode de vie comme le tabagisme, l'alcoolisme et une mauvaise alimentation modulent la susceptibilité à la démence chez les hommes comme chez les femmes. L'impact des pathologies (par ex. l'obésité, le diabète de type 2 et les maladies cardiovasculaires) sur le risque de démence varie selon le sexe. Selon le sous-type de démence, la prévalence du rapport hommes/femmes diffère. Par exemple, les femmes ont plus de risque de développer une démence de type Alzheimer, tandis que les hommes ont plus de risque de développer une démence vasculaire. Cet article examine les différences de sexe et de genre dans le développement des démences afin de souligner les facteurs qui nécessitent davantage de recherche. Envisager le sexe comme une variable biologique dans la recherche sur les démences permettra de mieux comprendre la physiopathologie et le traitement de ces maladies.

Background

 To date, only 1 controlled study has found a drug (haloperidol) to be efficacious in augmenting response in patients with obsessive-compulsive disorder (OCD) refractory to serotonin reuptake inhibitor (SRI) monotherapy; patients with comorbid chronic tic disorders showed a preferential response. This report describes the first controlled study of risperidone addition in patients with OCD refractory to treatment with SRI alone. 

Methods

 Seventy adult patients with a primaryDSM-IVdiagnosis of OCD received 12 weeks of treatment with an SRI. Thirty-six patients were refractory to the SRI and were randomized in a double-blind manner to 6 weeks of risperidone (n = 20) or placebo (n = 16) addition. Behavioral ratings, including the Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale, were obtained at baseline and throughout the trial. Placebo-treated patients subsequently received an identical open-label trial of risperidone addition. 

Results

 For study completers, 9 (50%) of 18 risperidone-treated patients were responders (mean daily dose, 2.2 ±0.7 mg/d) compared with 0 of 15 in the placebo addition group (P<.005). Seven (50%) of 14 patients who received open-label risperidone addition responded. Risperidone addition was superior to placebo in reducing OCD (P<.001), depressive (P<.001), and anxiety (P= .003) symptoms. There was no difference in response between OCD patients with and without comorbid diagnoses of chronic tic disorder or schizotypal personalty disorder. Other than mild, transient sedation, risperidone was well tolerated. 

Conclusion

 These results suggest that OCD patients with and without comorbid chronic tic disorders or schizotypal personality disorder may respond to the addition of low-dose risperidone to ongoing SRI therapy.

Background: There is increasing support for the hypothesis that gonadal steroids involved in the regulation of the human menstrual cycle modulate ␥-aminobutyric acid (GABA) neuronal function.This study tests the hypothesis that cortical GABA neuronal function, reflected in brain GABA concentrations, fluctuates across the menstrual cycle in healthy women and those with premenstrual dysphoric disorder (PMDD) and that a menstrual cycle phase-dependent abnormality in brain GABA concentrations in women diagnosed as having PMDD would reflect altered central response to circulating gonadal and neuroactive steroids.Methods: Fourteen healthy menstruating women and 9 women diagnosed as having PMDD were recruited from a women's behavioral health research program located at a university-based medical center.The women underwent serial proton magnetic resonance spectroscopic measurements of occipital cortex GABA levels across the menstrual cycle (primary outcome measure) and had blood drawn for gonadal hormone and neurosteroid levels determined on each scan day (secondary outcome measure).Results: There was a significant groupϫphase interaction with most of the finding explained by the reduction in cortical GABA levels during the follicular phase in those with PMDD compared with healthy controls.Cortical GABA levels declined across the menstrual cycle in healthy women, whereas women with PMDD experienced an increase in cortical GABA levels from the follicular phase to the mid luteal and late luteal phases.Significant betweengroup differences in the relationship between hormones and GABA were observed for estradiol, progesterone, and allopregnanolone.Conclusions: These data strongly suggest that the GABAergic system is substantially modulated by menstrual cycle phase in healthy women and those with PMDD.Furthermore, they raise the possibility of disturbances in cortical GABA neuronal function and modulation by neuroactive steroids as potentially important contributors to the pathogenesis of PMDD.

Post-partum depression is a serious mood disorder in women that might be triggered by peripartum fluctuations in reproductive hormones. This phase 2 study investigated brexanolone (USAN; formerly SAGE-547 injection), an intravenous formulation of allopregnanolone, a positive allosteric modulator of γ-aminobutyric acid (GABAA) receptors, for the treatment of post-partum depression.For this double-blind, randomised, placebo-controlled trial, we enrolled self-referred or physician-referred female inpatients (≤6 months post partum) with severe post-partum depression (Hamilton Rating Scale for Depression [HAM-D] total score ≥26) in four hospitals in the USA. Eligible women were randomly assigned (1:1), via a computer-generated randomisation program, to receive either a single, continuous intravenous dose of brexanolone or placebo for 60 h. Patients and investigators were masked to treatment assignments. The primary efficacy endpoint was the change from baseline in the 17-item HAM-D total score at 60 h, assessed in all randomised patients who started infusion of study drug or placebo and who had a completed baseline HAM-D assessment and at least one post-baseline HAM-D assessment. Patients were followed up until day 30. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT02614547.This trial was done between Dec 15, 2015 (first enrolment), and May 19, 2016 (final visit of the last enrolled patient). 21 women were randomly assigned to the brexanolone (n=10) and placebo (n=11) groups. At 60 h, mean reduction in HAM-D total score from baseline was 21·0 points (SE 2·9) in the brexanolone group compared with 8·8 points (SE 2·8) in the placebo group (difference -12·2, 95% CI -20·77 to -3·67; p=0·0075; effect size 1·2). No deaths, serious adverse events, or discontinuations because of adverse events were reported in either group. Four of ten patients in the brexanolone group had adverse events compared with eight of 11 in the placebo group. The most frequently reported adverse events in the brexanolone group were dizziness (two patients in the brexanolone group vs three patients in the placebo group) and somnolence (two vs none). Moderate treatment-emergent adverse events were reported in two patients in the brexanolone group (sinus tachycardia, n=1; somnolence, n=1) and in two patients in the placebo group (infusion site pain, n=1; tension headache, n=1); one patient in the placebo group had a severe treatment-emergent adverse event (insomnia).In women with severe post-partum depression, infusion of brexanolone resulted in a significant and clinically meaningful reduction in HAM-D total score, compared with placebo. Our results support the rationale for targeting synaptic and extrasynaptic GABAA receptors in the development of therapies for patients with post-partum depression. A pivotal clinical programme for the investigation of brexanolone in patients with post-partum depression is in progress.Sage Therapeutics, Inc.

Premenstrual dysphoric disorder, which affects 2%–5% of premenopausal women, was included in Appendix B of DSMIV, "Criterion Sets and Axes Provided for Further Study." Since then, aided by the inclusion of specific and rigorous criteria in DSM-IV, there has been an explosion of research on the epidemiology, phenomenology, pathogenesis, and treatment of the disorder. In 2009, the Mood Disorders Work Group for DSM-5 convened a group of experts to examine the literature on premenstrual dysphoric disorder and provide recommendations regarding the appropriate criteria and placement for the disorder in DSM-5. Based on thorough review and lengthy discussion, the work group proposed that the information on the diagnosis, treatment, and validation of the disorder has matured sufficiently for it to qualify as a full category in DSM-5. A move to the position of category, rather than a criterion set in need of further study, will provide greater legitimacy for the disorder and encourage the growth of evidence-based research, ultimately leading to new treatments.

Posttraumatic stress disorder (PTSD) occurs in about 8% of pregnant women. Stressful conditions, including PTSD, are inconsistently linked to preterm birth. Psychotropic treatment has been frequently associated with preterm birth. Identifying whether the psychiatric illness or its treatment is independently associated with preterm birth may help clinicians and patients when making management decisions.