VEGF is a secreted mitogen associated with angiogenesis and is also a potent vascular permeability factor. The biological role of VEGF in the ischemic brain remains unknown. This study was undertaken to investigate whether VEGF enhances cerebral microvascular perfusion and increases blood-brain barrier (BBB) leakage in the ischemic brain. Using magnetic resonance imaging (MRI), three-dimensional laser-scanning confocal microscope, and functional neurological tests, we measured the effects of administrating recombinant human VEGF165 (rhVEGF165) on angiogenesis, functional neurological outcome, and BBB leakage in a rat model of focal cerebral embolic ischemia. Late (48 hours) administration of rhVEGF165 to the ischemic rats enhanced angiogenesis in the ischemic penumbra and significantly improved neurological recovery. However, early postischemic (1 hour) administration of rhVEGF165 to ischemic rats significantly increased BBB leakage, hemorrhagic transformation, and ischemic lesions. Administration of rhVEGF165 to ischemic rats did not change BBB leakage and cerebral plasma perfusion in the contralateral hemisphere. Our results indicate that VEGF can markedly enhance angiogenesis in the ischemic brain and reduce neurological deficits during stroke recovery and that inhibition of VEGF at the acute stage of stroke may reduce the BBB permeability and the risk of hemorrhagic transformation after focal cerebral ischemia.

Until recently, few people in mainland China would dispute the significance of the hukou (household registration) system in affecting their lives – indeed, in determining their fates. At the macro level, the centrality of this system has led some to argue that the industrialization strategy and the hukou system were the crucial organic parts of the Maoist model: the strategy could not have been implemented without the system. A number of China scholars in the West, notably Christiansen, Chan, Cheng and Seiden, Solinger, and Mallee, have begun in recent years to study this important subject in relation to population mobility and its social and economic ramifications. Unlike population registration systems in many other countries, the Chinese system was designed not merely to provide population statistics and identify personal status, but also directly to regulate population distribution and serve many other important objectives desired by the state. In fact, the hukou system is one of the major tools of social control employed by the state. Its functions go far beyond simply controlling population mobility.

The somatic genetic basis of chronic lymphocytic leukemia, a common and clinically heterogeneous leukemia occurring in adults, remains poorly understood.

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is an aggressive disease characterized by an intense fibrotic stromal response and deregulated metabolism. The role of the stroma in PDAC biology is complex and it has been shown to play critical roles that differ depending on the biological context. The stromal reaction also impairs the vasculature, leading to a highly hypoxic, nutrient-poor environment. As such, these tumours must alter how they capture and use nutrients to support their metabolic needs. Here we show that stroma-associated pancreatic stellate cells (PSCs) are critical for PDAC metabolism through the secretion of non-essential amino acids (NEAA). Specifically, we uncover a previously undescribed role for alanine, which outcompetes glucose and glutamine-derived carbon in PDAC to fuel the tricarboxylic acid (TCA) cycle, and thus NEAA and lipid biosynthesis. This shift in fuel source decreases the tumour’s dependence on glucose and serum-derived nutrients, which are limited in the pancreatic tumour microenvironment. Moreover, we demonstrate that alanine secretion by PSCs is dependent on PSC autophagy, a process that is stimulated by cancer cells. Thus, our results demonstrate a novel metabolic interaction between PSCs and cancer cells, in which PSC-derived alanine acts as an alternative carbon source. This finding highlights a previously unappreciated metabolic network within pancreatic tumours in which diverse fuel sources are used to promote growth in an austere tumour microenvironment.

Monotherapy with pegylated interferon alpha (Peg-IFNa) or adefovir dipivoxil (ADV) to HBeAg-positive chronic hepatitis B (CHB) patients has limited effects. This study aims to evaluate therapeutic efficacy and safety of individualized combination therapy with Peg-IFNa and ADV.HBeAg-positive CHB patients (n=160) were enrolled in this multi-center, prospective, randomized, 'real-life' cohort study, of which received Peg IFNa-2a monotherapy or combination therapy with ADV base on the baseline features and treatment response.At week 24, percentages of ALT normalization, HBV DNA undetectable were both higher in individualized treatment group (ITG, 57.50%, 43.75%) than that in standard treatment group (STG, 40.00%, 27.50%; p=0.027, 0.032). The superiority of HBeAg clearance and seroconversion rates in ITG maintained from treatment termination (63.75%, 56.25%) to 48 weeks follow-up (57.50%, 53.75%). At week 96 the combined response rates were 46.25% in ITG compared with 30.00% in STG (p=0.034). Furthermore, there was no statistically significant difference in relapse rates and adverse events between the two groups.Individualized combination therapy can achieve higher antiviral response rates. In particular, it can accelerate undetectable HBV DNA and elevate HBeAg clearance/seroconversion rates to a greater degree than Peg-IFNa-2a monotherapy.

While mutations affecting protein-coding regions have been examined across many cancers, structural variants at the genome-wide level are still poorly defined. Through integrative deep whole-genome and -transcriptome analysis of 101 castration-resistant prostate cancer metastases (109X tumor/38X normal coverage), we identified structural variants altering critical regulators of tumorigenesis and progression not detectable by exome approaches. Notably, we observed amplification of an intergenic enhancer region 624 kb upstream of the androgen receptor (AR) in 81% of patients, correlating with increased AR expression. Tandem duplication hotspots also occur near MYC, in lncRNAs associated with post-translational MYC regulation. Classes of structural variations were linked to distinct DNA repair deficiencies, suggesting their etiology, including associations of CDK12 mutation with tandem duplications, TP53 inactivation with inverted rearrangements and chromothripsis, and BRCA2 inactivation with deletions. Together, these observations provide a comprehensive view of how structural variations affect critical regulators in metastatic prostate cancer.

Purpose The prevalence and features of treatment-emergent small-cell neuroendocrine prostate cancer (t-SCNC) are not well characterized in the era of modern androgen receptor (AR)–targeting therapy. We sought to characterize the clinical and genomic features of t-SCNC in a multi-institutional prospective study. Methods Patients with progressive, metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) underwent metastatic tumor biopsy and were followed for survival. Metastatic biopsy specimens underwent independent, blinded pathology review along with RNA/DNA sequencing. Results A total of 202 consecutive patients were enrolled. One hundred forty-eight (73%) had prior disease progression on abiraterone and/or enzalutamide. The biopsy evaluable rate was 79%. The overall incidence of t-SCNC detection was 17%. AR amplification and protein expression were present in 67% and 75%, respectively, of t-SCNC biopsy specimens. t-SCNC was detected at similar proportions in bone, node, and visceral organ biopsy specimens. Genomic alterations in the DNA repair pathway were nearly mutually exclusive with t-SCNC differentiation ( P = .035). Detection of t-SCNC was associated with shortened overall survival among patients with prior AR-targeting therapy for mCRPC (hazard ratio, 2.02; 95% CI, 1.07 to 3.82). Unsupervised hierarchical clustering of the transcriptome identified a small-cell–like cluster that further enriched for adverse survival outcomes (hazard ratio, 3.00; 95% CI, 1.25 to 7.19). A t-SCNC transcriptional signature was developed and validated in multiple external data sets with > 90% accuracy. Multiple transcriptional regulators of t-SCNC were identified, including the pancreatic neuroendocrine marker PDX1. Conclusion t-SCNC is present in nearly one fifth of patients with mCRPC and is associated with shortened survival. The near-mutual exclusivity with DNA repair alterations suggests t-SCNC may be a distinct subset of mCRPC. Transcriptional profiling facilitates the identification of t-SCNC and novel therapeutic targets.

The firm adhesion and transplatelet migration of leukocytes on vascular thrombus are both dependent on the interaction of the leukocyte integrin, Mac-1, and a heretofore unknown platelet counterreceptor. Here, we identify the platelet counterreceptor as glycoprotein (GP) Ibα, a component of the GP Ib-IX-V complex, the platelet von Willebrand factor (vWf) receptor. THP-1 monocytic cells and transfected cells that express Mac-1 adhered to GP Ibα–coated wells. Inhibition studies with monoclonal antibodies or receptor ligands showed that the interaction involves the Mac-1 I domain (homologous to the vWf A1 domain), and the GP Ibα leucine-rich repeat and COOH-terminal flanking regions. The specificity of the interaction was confirmed by the finding that neutrophils from wild-type mice, but not from Mac-1–deficient mice, bound to purified GP Ibα and to adherent platelets, the latter adhesion being inhibited by pretreatment of the platelets with mocarhagin, a protease that specifically cleaves GP Ibα. Finally, immobilized GP Ibα supported the rolling and firm adhesion of THP-1 cells under conditions of flow. These observations provide a molecular target for disrupting leukocyte–platelet complexes that promote vascular inflammation in thrombosis, atherosclerosis, and angioplasty-related restenosis.

// Wei-Cheng Liang 1, 2 , Wei-Ming Fu 3 , Cheuk-Wa Wong 1, 2 , Yan Wang 1 , Wei-Mao Wang 1 , Guo-Xin Hu 4 , Li Zhang 1 , Li-Jia Xiao 5 , David Chi-Cheong Wan 1 , Jin-Fang Zhang 1, 6 , Mary Miu-Yee Waye 1, 2 1 School of Biomedical Sciences, The Chinese University of Hong Kong, Shatin, New Territories, Hong Kong, P.R. China 2 Croucher Laboratory for Human Genomics, The Chinese University of Hong Kong, Shatin, New Territories, Hong Kong, P.R. China 3 Guangzhou Institute of Advanced Technology, Chinese Academy of Sciences, Guangzhou, P.R. China 4 Department of Infectious Diseases, Peking University Shenzhen Hospital, Shenzhen, P.R. China 5 Department of Clinical Laboratory, Nanshan Affiliated Hospital of Guangdong Medical College, Shenzhen, P.R. China 6 Department of Orthopaedics & Traumatology, The Chinese University of Hong Kong, Prince of Wales Hospital, Shatin, Hong Kong, P.R. China Correspondence to: Mary Miu-Yee Waye, e-mail: mary-waye@cuhk.edu.hk Jin-Fang Zhang, e-mail: zhangjf06@cuhk.edu.hk Keywords: miRNA sponges, lncRNA, ceRNA Received: February 05, 2015 Accepted: May 23, 2015 Published: June 05, 2015 ABSTRACT Recently, the long non-coding RNA (lncRNA) H19 has been identified as an oncogenic gene in multiple cancer types and elevated expression of H19 was tightly linked to tumorigenesis and cancer progression. However, the molecular basis for this observation has not been characterized in colorectal cancer (CRC) especially during epithelial to mesenchymal transition (EMT) progression. In our studies, H19 was characterized as a novel regulator of EMT in CRC. We found that H19 was highly expressed in mesenchymal-like cancer cells and primary CRC tissues. Stable expression of H19 significantly promotes EMT progression and accelerates in vivo and in vitro tumor growth. Furthermore, by using bioinformatics study and RNA immunoprecipitation combined with luciferase reporter assays, we demonstrated that H19 functioned as a competing endogenous RNA (ceRNA) for miR-138 and miR-200a, antagonized their functions and led to the de-repression of their endogenous targets Vimentin, ZEB1, and ZEB2, all of which were core marker genes for mesenchymal cells. Taken together, these observations imply that the lncRNA H19 modulated the expression of multiple genes involved in EMT by acting as a competing endogenous RNA, which may build up the missing link between the regulatory miRNA network and EMT progression.