Background Tenosynovial giant cell tumour (TGCT) is a locally aggressive neoplasm for which few systemic treatment options exist. This study evaluated the efficacy and safety of vimseltinib, an oral, switch-control, CSF1R inhibitor, in patients with symptomatic TGCT not amenable to surgery. Methods MOTION is a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial done in 35 specialised hospitals in 13 countries. Eligible patients were adults (aged ≥18 years) with a histologically confirmed diagnosis of TGCT for which surgical resection could potentially worsen functional limitation or cause severe morbidity. Patients were randomly assigned (2:1) with interactive response technology to vimseltinib (30 mg orally twice weekly) or placebo, administrated in 28-day cycles for 24 weeks. Patients and site personnel were masked to treatment assignment until week 25, unless progressive disease was confirmed earlier. The primary endpoint was objective response rate by independent radiological review using Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, version 1.1 (RECIST) at week 25 in the intention-to-treat population. Safety was assessed in all patients who received the study drug. The trial is registered with ClinicalTrials.gov, NCT05059262, and enrolment is complete. Findings Between Jan 21, 2022, and Feb 21, 2023, 123 patients were randomly assigned (83 to vimseltinib and 40 to placebo). 73 (59%) patients were female and 50 (41%) were male. Nine (11%) of 83 patients assigned to vimseltinib and five (13%) of 40 patients assigned to placebo discontinued treatment before week 25; one patient in the placebo group did not receive any study drug. Objective response rate per RECIST was 40% (33 of 83 patients) in the vimseltinib group vs 0% (none of 40) in the placebo group (difference 40% [95% CI 29–51]; p<0·0001). Most treatment-emergent adverse events (TEAEs) were grade 1 or 2; the only grade 3 or 4 TEAE that occurred in more than 5% of patients receiving vimseltinib was increased blood creatine phosphokinase (eight [10%] of 83). One patient in the vimseltinib group had a treatment-related serious TEAE of subcutaneous abscess. No evidence of cholestatic hepatotoxicity or drug-induced liver injury was noted. Interpretation Vimseltinib produced a significant objective response rate and clinically meaningful functional and symptomatic improvement in patients with TGCT, providing an effective treatment option for these patients. Funding Deciphera Pharmaceuticals.

Abstract BACKGROUND Relapsed central nervous system germinomas are rare with no universal agreement regarding management. We explored the prognostic factors that may impact the treatment of patients with relapsed CNS germinoma. METHODS We collected data on relapsed/progressive germinomas from nine large international sites. Data was summarized using descriptive statistics. Overall survival (OS) was evaluated using Kaplan-Meier and Fischer’s exact test to estimate odds ratios (OR) and 95% confidence intervals (CI). RESULTS Twenty-seven patients with relapsed (24) and progressive (3) germinomas were included (3.7% metastatic). Median age at diagnosis was 15.8 years (interquartile range (IQR): 11.9-18.5). Complete remission (CR) after initial treatment (chemotherapy 63.9% and radiotherapy 88.9%) was achieved in 15 patients (55.6%). The median time from diagnosis to relapse/progression was 20.0 months (range: 10.8-65.1 months) with 55.6% occurring within 24 months. Twenty-five patients (92.6%) underwent chemotherapy, 15 (55.6%) received high-dose chemotherapy with stem cell support (HDCx), and 16 received (59.3%) radiotherapy. At last follow-up, 86.6% of HDCx and 87.5% of radiotherapy recipients were alive. Median time to last follow-up was 41.8 months (IQR: 19.6-132.1). Fifteen children (55.6%) achieved CR after therapy and 21 (77.8%) were alive at last follow-up. Of patients receiving irradiation, 12.5% received whole ventricular irradiation, 81.3% craniospinal irradiation, and 6.3% focal irradiation. Chemotherapy at relapse was associated with improved 5-year OS (OR=1.32 95%CI: 1.06-1.64) Re-irradiation at relapse (OR=2.6, 95%CI: 0.36-19.2) and HDCx at relapse (OR=2.17, 95%CI: 0.30-15.71) did not reach statistically significant difference. CR after initial therapy (OR=1.25, 95%CI: 0.97-1.61) was not associated with improved 5-year OS, CR after relapse therapy was associated with increased 5-year OS (OR=3.50, 95%CI: 1.08-11.24) CONCLUSIONS Relapsed CNS germinomas are salvageable at relapse. This ongoing multi-institutional study will contribute to existing knowledge about relapsed/progressive CNS germinomas and inform prospective clinical trials to improve outcomes for children with relapsed/progressive disease.