Summary Background and Aims Although metabolic dysfunction‐associated steatotic liver disease (MASLD) patients with a Fib‐4 index >1.3 are recommended for fibrosis evaluation via elastography or biopsy, a more convenient method identifying high‐risk populations requiring follow‐up is needed. We explored the utility of serum levels of growth differentiation factor‐15 (GDF15), a cell stress‐responsive cytokine related to metabolic syndrome, for stratifying the risk of clinical events in MASLD patients. Methods Serum GDF15 levels were measured in 518 biopsy‐performed MASLD patients, 216 MASLD patients for validation, and 361 health checkup recipients with MASLD. Results In the biopsy‐MASLD cohort, multivariate analysis indicated that the serum GDF15 level was a risk factor for liver cancer, independent of the fibrosis stage or Fib‐4 index. Using a GDF15 cutoff of 1.75 ng/mL based on the Youden index, high‐GDF15 patients, regardless of fibrosis status, had a higher liver cancer incidence rate. While patients with a Fib‐4 index <1.3 or low‐GDF15 rarely developed liver cancer, high‐GDF15 patients with a Fib‐4 index >1.3 developed liver cancer and decompensated liver events at significantly higher rates and had poorer prognoses. In the validation cohort, high‐GDF15 patients had significantly higher incidences of liver cancer and decompensated liver events and poorer prognoses than low‐GDF15 patients, whether limited to high‐Fib‐4 patients. Among health checkup recipients with MASLD, 23.0% had a Fib‐4 index >1.3, 2.7% had a Fib‐4 index >1.3 and >1.75 ng/mL GDF15. Conclusions Serum GDF15 is a biomarker for liver cancer with high predictive capability and is useful for identifying MASLD patients requiring regular surveillance.

Background: There is a need for novel noninvasive markers for metabolic dysfunction–associated steatotic liver disease (MASLD) to stratify patients at high risk for liver-related events including liver cancer and decompensation. In the present study, we used proteomic analysis of proteins in extracellular vesicles (EVs) to identify new biomarkers that change with fibrosis progression and can predict the development of liver-related events. Methods: We analyzed serum EVs from 50 patients with MASLD assessed for liver fibrosis by biopsy and identified proteins that altered with advanced fibrosis. A further evaluation was conducted on another cohort of 463 patients with MASLD with biopsy. Results: Eight candidate proteins were identified by proteomic analysis of serum EVs. Among them, serum levels of Fibulin-3, Fibulin-1, and Ficolin 1 correlated with their EV levels. In addition, serum Fibulin-3 and serum Fibulin-1 levels changed significantly with advanced fibrosis. Using another cohort with biopsy, we found that the serum Fibulin-3 concentration was significantly greater in those with advanced fibrosis but that the serum Fibulin-1 concentration was not significantly different. Multivariate Cox proportional hazards analysis revealed that a higher Fibrosis-4 (FIB-4) index and higher serum Fibulin-3 concentration were independent risk factors for liver-related events. When the cutoff value for the serum Fibulin-3 concentration was 6.0 µg/mL according to the Youden index of AUROCs, patients with high serum Fibulin-3 significantly more frequently developed liver-related events than did other patients. Validation using another cohort of 226 patients with clinically diagnosed MASLD confirmed that high serum Fibulin-3 levels are associated with a greater frequency of liver-related events. Conclusions: Serum Fibulin-3 was identified as a biomarker for predicting liver-related events in patients with MASLD.

Abstract Obesity is a risk factor for pancreatic cancer development, partly due to the tissue environment of metabolic disorder-related inflammation. We aimed to detect a tissue environment marker triggered by obesity-related metabolic disorders related to pancreatic cancer progression. In murine experiments, Bl6/j mice fed a normal diet (ND) or a high-fat diet (HFD) were orthotopically injected with mPKC1, a murine-derived pancreatic cancer cell line. We used stocked sera from 140 pancreatic cancer patients for analysis and 14 colon polyp patients as a disease control. Compared with ND-fed mice, HFD-fed mice exhibited obesity, larger tumors, and worse prognoses. RNA sequencing of tumors identified tenascin C (TNC) as a candidate obesity-related serum tissue environment marker with elevated expression in tumors of HFD-fed mice. Serum TNC levels were greater in HFD-fed mice than in ND-fed mice. In pancreatic cancer patients, serum TNC levels were greater than those in controls. The TNC-high group had more metabolic disorders and greater CA19-9 levels than did the TNC-low group. There was no relationship between serum TNC levels and disease stage. Among 77 metastatic patients treated with chemotherapy, a high serum TNC concentration was an independent poor prognostic factor. Pancreatic cancer patients with high serum TNC levels experienced progression more rapidly.