Niraparib, an inhibitor of poly(adenosine diphosphate [ADP]-ribose) polymerase (PARP), has been associated with significantly increased progression-free survival among patients with recurrent ovarian cancer after platinum-based chemotherapy, regardless of the presence or absence of BRCA mutations. The efficacy of niraparib in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer after a response to first-line platinum-based chemotherapy is unknown.In this randomized, double-blind, phase 3 trial, we randomly assigned patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer in a 2:1 ratio to receive niraparib or placebo once daily after a response to platinum-based chemotherapy. The primary end point was progression-free survival in patients who had tumors with homologous-recombination deficiency and in those in the overall population, as determined on hierarchical testing. A prespecified interim analysis for overall survival was conducted at the time of the primary analysis of progression-free survival.Of the 733 patients who underwent randomization, 373 (50.9%) had tumors with homologous-recombination deficiency. Among the patients in this category, the median progression-free survival was significantly longer in the niraparib group than in the placebo group (21.9 months vs. 10.4 months; hazard ratio for disease progression or death, 0.43; 95% confidence interval [CI], 0.31 to 0.59; P<0.001). In the overall population, the corresponding progression-free survival was 13.8 months and 8.2 months (hazard ratio, 0.62; 95% CI, 0.50 to 0.76; P<0.001). At the 24-month interim analysis, the rate of overall survival was 84% in the niraparib group and 77% in the placebo group (hazard ratio, 0.70; 95% CI, 0.44 to 1.11). The most common adverse events of grade 3 or higher were anemia (in 31.0% of the patients), thrombocytopenia (in 28.7%), and neutropenia (in 12.8%). No treatment-related deaths occurred.Among patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer who had a response to platinum-based chemotherapy, those who received niraparib had significantly longer progression-free survival than those who received placebo, regardless of the presence or absence of homologous-recombination deficiency. (Funded by GlaxoSmithKline; PRIMA/ENGOT-OV26/GOG-3012 ClinicalTrials.gov number, NCT02655016.).

Abstract Recurrent karyotypic abnormalities are a characteristic feature of cervical cancer (CC) cells, which may result in deregulated expression of important genes that contribute to tumor initiation and progression. To examine the role of gain of the long arm of chromosome 20 (20q), one of the common chromosomal gains in CC, we evaluated CC at various stages of progression using single nucleotide polymorphism (SNP) array, gene expression profiling, and fluorescence in situ hybridization (FISH) analyses. This analysis revealed copy number increase (CNI) of 20q in >50% of invasive CC and identified two focal amplicons at 20q11.2 and 20q13.13 in a subset of tumors. We further demonstrate that the acquisition of 20q gain occurs at an early stage in CC development and the high‐grade squamous intraepithelial lesions (HSIL) that exhibit 20q CNI are associated ( P = 0.05) with persistence or progression to invasive cancer. We identified a total of 26 overexpressed genes as consequence of 20q gain ( N = 14), as targets of amplicon 1 ( N = 9; two genes also commonly expressed with 20q gain) and amplicon 2 ( N = 6; one gene also commonly expressed with 20q gain). These include a number of functionally important genes in cell cycle regulation ( E2F1 , TPX2 , KIF3B , PIGT , and B4GALT5 ), nuclear function ( CSEL1 ), viral replication ( PSMA7 and LAMA5 ), methylation and chromatin remodeling ( ASXL1 , AHCY , and C20orf20 ), and transcription regulation ( TCEA2 ). Our findings implicate a role for these genes in CC tumorigenesis, represent an important step toward the development of clinically significant biomarkers, and form a framework for testing as molecular therapeutic targets. © 2008 Wiley‐Liss, Inc.

Dostarlimab is an immune-checkpoint inhibitor that targets the programmed cell death 1 receptor. The combination of chemotherapy and immunotherapy may have synergistic effects in the treatment of endometrial cancer.We conducted a phase 3, global, double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Eligible patients with primary advanced stage III or IV or first recurrent endometrial cancer were randomly assigned in a 1:1 ratio to receive either dostarlimab (500 mg) or placebo, plus carboplatin (area under the concentration-time curve, 5 mg per milliliter per minute) and paclitaxel (175 mg per square meter of body-surface area), every 3 weeks (six cycles), followed by dostarlimab (1000 mg) or placebo every 6 weeks for up to 3 years. The primary end points were progression-free survival as assessed by the investigator according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), version 1.1, and overall survival. Safety was also assessed.Of the 494 patients who underwent randomization, 118 (23.9%) had mismatch repair-deficient (dMMR), microsatellite instability-high (MSI-H) tumors. In the dMMR-MSI-H population, estimated progression-free survival at 24 months was 61.4% (95% confidence interval [CI], 46.3 to 73.4) in the dostarlimab group and 15.7% (95% CI, 7.2 to 27.0) in the placebo group (hazard ratio for progression or death, 0.28; 95% CI, 0.16 to 0.50; P<0.001). In the overall population, progression-free survival at 24 months was 36.1% (95% CI, 29.3 to 42.9) in the dostarlimab group and 18.1% (95% CI, 13.0 to 23.9) in the placebo group (hazard ratio, 0.64; 95% CI, 0.51 to 0.80; P<0.001). Overall survival at 24 months was 71.3% (95% CI, 64.5 to 77.1) with dostarlimab and 56.0% (95% CI, 48.9 to 62.5) with placebo (hazard ratio for death, 0.64; 95% CI, 0.46 to 0.87). The most common adverse events that occurred or worsened during treatment were nausea (53.9% of the patients in the dostarlimab group and 45.9% of those in the placebo group), alopecia (53.5% and 50.0%), and fatigue (51.9% and 54.5%). Severe and serious adverse events were more frequent in the dostarlimab group than in the placebo group.Dostarlimab plus carboplatin-paclitaxel significantly increased progression-free survival among patients with primary advanced or recurrent endometrial cancer, with a substantial benefit in the dMMR-MSI-H population. (Funded by GSK; RUBY ClinicalTrials.gov number, NCT03981796.).

Background Dostarlimab is a humanized monoclonal antibody that binds with high affinity to PD-1, resulting in inhibition of binding to PD-L1 and PD-L2. We report interim data from patients with endometrial cancer (EC) participating in a phase I trial of single-agent dostarlimab. Methods GARNET, an ongoing, single-arm, open-label, phase I trial of intravenous dostarlimab in advanced solid tumors, is being undertaken at 123 sites. Two cohorts of patients with EC were recruited: those with dMMR/MSI-H disease (cohort A1) and those with proficient/stable (MMRp/MSS) disease (cohort A2). Patients received dostarlimab 500 mg every 3 weeks for 4 cycles, then dostarlimab 1000 mg every 6 weeks until disease progression. The primary endpoints were objective response rate (ORR) and duration of response (DOR) per RECIST V.1.1, as assessed by blinded independent central review. Results Screening began on April 10, 2017, and 129 and 161 patients with advanced EC were enrolled in cohorts A1 and A2, respectively. The median follow-up duration was 16.3 months (IQR 9.5–22.1) for cohort A1 and 11.5 months (IQR 11.0–25.1) for cohort A2. In cohort A1, ORR was 43.5% (95% CI 34.0% to 53.4%) with 11 complete responses and 36 partial responses. In cohort A2, ORR was 14.1% (95% CI 9.1% to 20.6%) with three complete responses and 19 partial responses. Median DOR was not reached in either cohort. In the combined cohorts, the majority of treatment-related adverse events (TRAEs) were grade 1–2 (75.5%), most commonly fatigue (17.6%), diarrhea (13.8%), and nausea (13.8%). Grade≥3 TRAEs occurred in 16.6% of patients, and 5.5% discontinued dostarlimab because of TRAEs. No deaths were attributable to dostarlimab. Conclusion Dostarlimab demonstrated durable antitumor activity in both dMMR/MSI-H (ORR 43.5%) and MMRp/MSS EC (ORR 14.1%) with a manageable safety profile. Trial registration number NCT02715284 .

BackgroundPart 1 of the RUBY trial (NCT03981796) evaluated dostarlimab plus carboplatin-paclitaxel compared with placebo plus carboplatin-paclitaxel in patients with primary advanced or recurrent endometrial cancer. At the first interim analysis, the trial met one of its dual-primary endpoints with statistically significant progression-free survival benefits in the mismatch repair deficient/microsatellite instability–high (dMMR/MSI-H) and overall populations. Overall survival (OS) results are reported from the second interim analysis.Patients and MethodsRUBY is a phase 3, global, double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Part 1 of RUBY enrolled eligible patients with primary advanced stage III or IV or first recurrent endometrial cancer who were randomly assigned (1:1) to receive either dostarlimab (500 mg) or placebo, plus carboplatin-paclitaxel every 3 weeks for 6 cycles followed by dostarlimab (1000 mg) or placebo every 6 weeks for up to 3 years. OS was a dual-primary endpoint.ResultsA total of 494 patients were randomized (245 in dostarlimab arm; 249 in placebo arm). In the overall population, with 51% maturity, RUBY met the dual-primary endpoint for OS at this second interim analysis, with a statistically significant reduction in the risk of death (HR = 0.69; 95% CI, 0.54-0.89; P = 0.0020) in patients treated with dostarlimab plus carboplatin-paclitaxel versus carboplatin-paclitaxel alone. The risk of death was lower in the dMMR/MSI-H population (HR = 0.32; 95% CI, 0.17-0.63; nominal P = 0.0002) and a trend in favor of dostarlimab was seen in the mismatch repair proficient/microsatellite stable (MMRp/MSS) population (HR = 0.79; 95% CI, 0.60-1.04; nominal P = 0.0493). The safety profile for dostarlimab plus carboplatin-paclitaxel was consistent with the first interim analysis.ConclusionsDostarlimab in combination with carboplatin-paclitaxel demonstrated a statistically significant and clinically meaningful overall survival benefit in the overall population of patients with primary advanced or recurrent endometrial cancer while demonstrating an acceptable safety profile.

Patterns of disease recurrence on poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor maintenance therapy are unclear and may affect subsequent treatment. This ad hoc subgroup analysis of the phase 3 PRIMA/ENGOT-OV26/GOG-3012 study evaluated patterns of initial recurrence in patients with advanced ovarian cancer (AOC).

Purpose of review The Cancer Genome Atlas identified four distinct molecular subtypes of endometrial cancer (EC): POLE mutated, mismatch repair deficient (dMMR), copy number low, and copy number high. The goal of this review is to summarize the profound clinical implications of molecular subtyping, particularly in guiding treatment decisions for dMMR and microsatellite instability high (MSI-H) EC. Recent findings Clinical trials have demonstrated the remarkable efficacy of immunotherapy in dMMR/MSI-H EC tumors. Trials including GARNET, KEYNOTE-158, NRG GY-018, and RUBY have shown significant improvements in clinical outcomes for patients with advanced and recurrent disease, leading to FDA approvals for immunotherapy in both frontline and recurrent EC treatment settings. Building on these successes, recent studies, including DUO-E, are exploring combination therapies to enhance the efficacy of immunotherapy in EC. Simultaneously, trials including NRG GY-020, are investigating the potential benefits of immunotherapy in early-stage disease. Summary Immunotherapy therapy has revolutionized the treatment of endometrial cancer in both upfront and recurrent settings, with molecular subtyping identifying patients most likely to benefit, especially those with dMMR/MSI-H tumors.

5601 Background: Over the past decade, progress has been made in treating aEC, with newer therapies introduced in the first-line (1L) and second-line (2L) setting. Molecular profiling of MMR/MSI has emerged as a valuable tool for guiding treatment decisions, but real-world evidence on the shifting treatment paradigm is limited. Thus, this study aims to assess molecular profiling uptake, treatment patterns, and outcomes among aEC pts. Methods: This retrospective study included pts from the nationwide Flatiron Health electronic health record-derived deidentified database who were diagnosed with aEC (stage III/IV or recurrent) and initiated 1L therapy between 1/1/2018 and 6/30/2023. Patient characteristics, treatment patterns, and real-world time to next treatment (rwTTNT) were examined across MMR/MSI status: deficient (dMMR), proficient (pMMR), and never tested (NT). Kaplan-Meier methods were used to generate unadjusted time to event estimates. Results: A total of 1,441 pts met study criteria. Median age at aEC diagnosis was 68 years (range: 26-85), 1,056 (73%) were treated in the community setting, and 1,199 (83%) received MMR/MSI testing. Endometrioid carcinoma occurred in 619 (43%) overall and was the predominant histology (231/293; 79%) in dMMR. Approximately 15% had record of another cancer diagnosis at any point. NT pts were more likely than those tested to be Black or African American (26% vs 18%) and diagnosed with stage IV disease (55% vs 48%). The table presents select therapies and rwTTNT estimates. pMMR pts often received platinum-based chemotherapy (PBCtx) in 1L (67%) and immune checkpoint inhibitor (CPI) + vascular endothelial growth factor (VEGF) inhibitor therapies in 2L (23%), while dMMR pts were more likely than others to receive other CPI regimens (mono, combo + chemo) in 1L (23%) and 2L (44%). Median rwTTNT was similar across subgroups in 1L but was markedly longer among dMMR pts (10.8 vs 5-6 months) in 2L. Conclusions: While MMR/MSI testing was common, use of 2L immunotherapy for dMMR (51%) and CPI + VEGF for pMMR (23%) was lower than expected and may reflect slow uptake of recently approved, molecular profile-specific therapies. MMR/MSI testing gaps remain, especially in underrepresented pts, and may be a barrier to adoption of new therapies. Future analyses will be critical to assess changes in outcomes over a longer timeframe. Continued education is needed to increase access to newer FDA approved treatments. [Table: see text]

5614 Background: A new generation of novel HER2 targeting agents, including anti-body drug conjugates, has brought renewed focus to targeting ERBB2amp in EC. In this study, we sought to investigate ERBB2amp in EC including genomic biomarkers, ancestry, and real-world outcomes across diverse populations. Methods: Genomics cohort- Patients (pts) with a diagnosis of endometrial carcinoma or carcinosarcoma with tissue comprehensive genomic profiling by Foundation Medicine (FMI) were included. Predominant genetic ancestry was determined using a SNP-based approach using an algorithm trained on the 1000 Genomes data and classified as one of the five following ancestries: predominant African (AFR), European (EUR), admixed American (AMR), South Asian (SAS), or East Asian (EAS). Molecular subclassification was determined by MSI status and alterations in POLEand TP53. Outcomes cohort- This study used the nationwide (US-based) de-identified Flatiron Health-FMI EC clinico-genomic database, originating from approximately 280 US cancer clinics (~800 sites of care) with treatment received in the FH network between January 2011 and March 2022. Time to next treatment (TTNT) from first line therapy and real-world overall survival (rwOS) between groups were evaluated. Adjusted hazard ratios (aHR) from multivariable Cox proportional hazard were calculated to account for differences in the use of HER2 targeted therapy (tx). Results: 1,287/16,073 (8%) pts in the genomics cohort harbored ERBB2amp. ERBB2amp was more common in pts of AFR ancestry than EUR ancestry (12% vs 7%, p<0.001). Serous histology was more common in pts with than pts without ERBB2amp (47% vs 20%, p<0.001). Conversely endometrioid histology was less common in pts with ERRB2amp than pts without ERBB2amp (6% vs 26%, p<0.001). ERBB2amp pts were more likely to fall within the TP53mut molecular subtype (86% vs 46%) and less likely to be MSI-H (0.2% vs 19%) or no special molecular profile (7% vs 28%) (p<0.001). In the outcomes cohort, 20% of ERBB2amp pts received first line HER2 directed tx with or without chemotherapy. There was no difference in the frequency of HER2 tx use between ancestries. Pts with ERBB2amp (n=106) had worse rwOS (aHR 1.32, 95% CI 1.01-1.72, p=0.05) than pts without ERBB2amp (n= 1,169). There were no differences in TTNT (aHR 0.91, 95% CI 0.71-1.15, p=0.42). Specifically analyzing pts with AFR or EUR ancestry by ERBB2amp status, we observed no differences in TTNT or rwOS. Conclusions: The frequency of ERBB2amp was almost double that in pts of AFR ancestry compared to pts of EUR ancestry. We also observed significant differences in EC pts with ERBB2amp vs. no ERBB2amp with respect to histology, molecular classification, and rwOS. These differences should be considered when designing and enrolling patients in clinical trials using HER2 targeting agents.