The vascular smooth muscle cell (SMC)-specific isoform of α-actin (ACTA2) is a major component of the contractile apparatus in SMCs located throughout the arterial system. Heterozygous ACTA2 mutations cause familial thoracic aortic aneurysms and dissections (TAAD), but only half of mutation carriers have aortic disease. Linkage analysis and association studies of individuals in 20 families with ACTA2 mutations indicate that mutation carriers can have a diversity of vascular diseases, including premature onset of coronary artery disease (CAD) and premature ischemic strokes (including Moyamoya disease [MMD]), as well as previously defined TAAD. Sequencing of DNA from patients with nonfamilial TAAD and from premature-onset CAD patients independently identified ACTA2 mutations in these patients and premature onset strokes in family members with ACTA2 mutations. Vascular pathology and analysis of explanted SMCs and myofibroblasts from patients harboring ACTA2 suggested that increased proliferation of SMCs contributed to occlusive diseases. These results indicate that heterozygous ACTA2 mutations predispose patients to a variety of diffuse and diverse vascular diseases, including TAAD, premature CAD, ischemic strokes, and MMD. These data demonstrate that diffuse vascular diseases resulting from either occluded or enlarged arteries can be caused by mutations in a single gene and have direct implications for clinical management and research on familial vascular diseases. The vascular smooth muscle cell (SMC)-specific isoform of α-actin (ACTA2) is a major component of the contractile apparatus in SMCs located throughout the arterial system. Heterozygous ACTA2 mutations cause familial thoracic aortic aneurysms and dissections (TAAD), but only half of mutation carriers have aortic disease. Linkage analysis and association studies of individuals in 20 families with ACTA2 mutations indicate that mutation carriers can have a diversity of vascular diseases, including premature onset of coronary artery disease (CAD) and premature ischemic strokes (including Moyamoya disease [MMD]), as well as previously defined TAAD. Sequencing of DNA from patients with nonfamilial TAAD and from premature-onset CAD patients independently identified ACTA2 mutations in these patients and premature onset strokes in family members with ACTA2 mutations. Vascular pathology and analysis of explanted SMCs and myofibroblasts from patients harboring ACTA2 suggested that increased proliferation of SMCs contributed to occlusive diseases. These results indicate that heterozygous ACTA2 mutations predispose patients to a variety of diffuse and diverse vascular diseases, including TAAD, premature CAD, ischemic strokes, and MMD. These data demonstrate that diffuse vascular diseases resulting from either occluded or enlarged arteries can be caused by mutations in a single gene and have direct implications for clinical management and research on familial vascular diseases.

Abstract

 Nineteen of 135 patients (four with idiopathic hemochromatosis and 131 with chronic anemia) had cardiac iron deposits (CID). The ventricular CID were grossly visible in nine patients and microscopically visible only in ten patients. Atrial CID were extensive in six patients with extensive ventricular CID, but in the other thirteen patients atrial CID were minimal. Iron deposits in cardiac conduction tissue were minimal and always less than in working myocardium. Every patient who had iron in the myocardium also had iron in other organs and tissues. Nine patients had pigmentary cirrhosis which was associated with anemia and exogenously administered iron in six and unassociated with anemia in three (idiopathic hemochromatosis). Each of seven patients with extensive CID without other cardiac disease had clinical evidence of cardiac dysfunction, and five had chronic congestive cardiac failure. In contrast, cardiac failure, usually transient and mild, occurred in one of six patients with minimal CID and in eight of eighty-four patients without CID. Of the nineteen patients with CID, three had idiopathic hemochromatosis; 16 had chronic anemia. Each anemic patient who received more than 100 units of blood had extensive CID unless chronic bleeding diatheses coexisted. Each anemic patient with extensive CID who received less than 100 units of blood had hepatic cirrhosis. In conclusion (1) grossly visible CID are always associated with cardiac dysfunction and usually chronic cardiac failure; (2) CID, usually extensive, occur in patients with idiopathic hemochromatosis; (3) extensive CID occur in patients who receive more than 100 units of blood unless bleeding diatheses coexist; (4) patients with chronic anemia and hepatic cirrhosis who receive less than 100 units of blood also may have extensive CID; (5) CID initially occur in ventricular myocardium, and are usually more extensive in ventricular than in atrial myocardium; (6) CID are always more extensive in working than in conducting myocardium; (7) supraventricular arrhythmias correlate with the extent of CID in atrial myocardium. Thus, the iron heart is not a strong heart but a weak one.

Observations made from histologie study of the entire extramural coronary arterial tree are described in 107 patients who died of acute ischemie heart disease: seventy-four had transmural left ventricular myocardial infarction, nine had necrosis limited to the inner one half of the left ventricular myocardium (acute subendocardial infarcts) and twenty-four died suddenly (less than six hours from onset of symptoms of myocardial ischemia) without histologically detectable myocardial necrosis. Old atherosclerotic plaquing was diffuse and extensive in the extramural coronary arteries in 104 of the 107 patients. The lumens of at least two of the three major extramural coronary arteries (right, left anterior descending and left circumflex) were narrowed more than 75 per cent by old atherosclerotic plaques in 101 of the 107 patients.Coronary arterial thrombi were found in forty (54 per cent) of the seventy-four patients with transmural necrosis, in none of the nine with only subendocardial necrosis and in two (8 per cent) of the twenty-four who died suddenly. In thirty-seven of the forty-two patients with antemortem coronary arterial clots the lumen of the vessel containing the thrombus was already narrowed more than 75 per cent by old atherosclerotic plaques at or distal to the thrombus. The infrequency of coronary thrombi in patients who died of acute cardiovascular collapse without myocardial necrosis, in those in whom necrosis was limited to the subendocardium, in those who died without cardiogenic shock or congestive cardiac failure, and their occurrence at, or proximal to, sites already severely narrowed by old atherosclerotic plaques suggest that coronary thrombi are consequences rather than causes of acute myocardial infarction. The occurrence of components of thrombi, i.e., fibrin and platelets, in old atherosclerotic plaques and the finding of components of old atherosclerotic plaques, i.e., foam cells, cholesterol clefts, pultaceous debris and calcific deposits, in known thrombi (for example, those located in the left atrium of patients with mitral stenosis) strongly suggest, however, that old atherosclerotic plaques are derived, at least in part, from organization of thrombi.

This study assessed the effect of prolonged left ventricular unloading on native ventricular function.We reviewed data from 31 patients (30 men, 1 woman) supported more than 30 days (mean, 137 days; range, 31 to 505 days) with the HeartMate left ventricular assist system. The patients' mean age was 46 years (range, 22 to 64 years); 17 had idiopathic and 14 had ischemic cardiomyopathy. Data (anatomic, physiologic, hemodynamic, histologic, and biochemical) were collected at the time of HeartMate implantation, during support with the device temporarily off, and at the time of device explantation.Routine chest roentgenogram showed improvement in cardiothoracic ratio (0.62 +/- 0.04 to 0.55 +/- 0.03; p < 0.0001). Echocardiography performed with the pump off showed a significant decrease in left ventricular end-diastolic dimension (6.81 +/- 0.87 cm to 5.39 +/- 1.08 cm; p < 0.0005) and a significant improvement in ejection fraction (0.11 +/- 0.05 to 0.22 +/- 0.17; p < 0.02). Cardiac index increased (1.96 +/- 0.52 L.min-1.m-2 to 2.93 +/- 0.73 L.min-1.m-2; p < 0.0001), mean aortic pressure increased (71.40 +/- 10.63 mm Hg to 76.33 +/- 16.84 mm Hg; p = 0.48), pulmonary capillary wedge pressure decreased (24.18 +/- 6.27 mm Hg to 14.48 +/- 3.01 mm Hg; p < 0.0001), and pulmonary vascular resistance decreased (3.34 +/- 2.00 Wood units to 2.51 +/- 0.88 Wood units; p < 0.05). Comparisons of tissue samples taken at the time of implantation and at the time of transplantation showed a marked reduction in myocytolysis. Calcium uptake, calcium-binding rates, and lipid levels normalized in patients studied. Plasma norepinephrine levels decreased to near normal levels.Prospective studies are now indicated to determine whether device removal without transplantation may be beneficial in selected patients.

This paper collates the pathological findings from initial published autopsy reports on 23 patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19) from 5 centers in the United States of America, including 3 cases from Houston, Texas. Findings confirm that COVID-19 is a systemic disease with major involvement of the lungs and heart. Acute COVID-19 pneumonia has features of a distinctive acute interstitial pneumonia with a diffuse alveolar damage component, coupled with microvascular involvement with intra- and extravascular fibrin deposition and intravascular trapping of neutrophils, and, frequently, with formation of microthombi in arterioles. Major pulmonary thromboemboli with pulmonary infarcts and/or hemorrhage occurred in 5 of the 23 patients. Two of the Houston cases had interstitial pneumonia with diffuse alveolar damage pattern. One of the Houston cases had multiple bilateral segmental pulmonary thromboemboli with infarcts and hemorrhages coupled with, in nonhemorrhagic areas, a distinctive interstitial lymphocytic pneumonitis with intra-alveolar fibrin deposits and no hyaline membranes, possibly representing a transition form to acute fibrinous and organizing pneumonia. Multifocal acute injury of cardiac myocytes was frequently observed. Lymphocytic myocarditis was reported in 1 case. In addition to major pulmonary pathology, the 3 Houston cases had evidence of lymphocytic pericarditis, multifocal acute injury of cardiomyocytes without inflammatory cellular infiltrates, depletion of splenic white pulp, focal hepatocellular degeneration and rare glomerular capillary thrombosis. Each had evidence of chronic cardiac disease: hypertensive left ventricular hypertrophy (420 g heart), dilated cardiomyopathy (1070 g heart), and hypertrophic cardiomyopathy (670 g heart). All 3 subjects were obese (BMIs of 33.8, 51.65, and 35.2 Kg/m2). Overall, the autopsy findings support the concept that the pathogenesis of severe COVID-19 disease involves direct viral-induced injury of multiple organs, including heart and lungs, coupled with the consequences of a procoagulant state with coagulopathy.

I-123 metaiodobenzylguanidine (MIBG) is a new radiopharmaceutical with properties that allow the characterization of the sympathetic innervation of several organ systems. In this study, we used MIBG with tomographic imaging to evaluate noninvasively the differences in myocardial sympathetic innervation in 14 healthy volunteers and 16 patients with severe dilated cardiomyopathy (CM). Initial (15-minute) images demonstrated no significant differences in MIBG concentration in the hearts of patients with CM and of healthy volunteers. However, the myocardial retention of MIBG was significantly reduced in the patients with CM. Expressed as the percent washout from 15 to 85 minutes, the patients with CM had a 28 +/- 12% washout rate compared with 6 +/- 8% in the controls (p less than 0.001). A small subset of patients from each group imaged at 4-hour intervals demonstrated even greater disparity in washout rates. In addition, the patients with CM had significantly greater heterogeneity in the MIBG activity distribution within the myocardial images. There was 47 +/- 15% intraimage variability in MIBG distribution in the patients with CM and 22 +/- 9% variation in the controls (p less than 0.001). We conclude from these data that the myocardial distribution and kinetics of MIBG in images obtained from patients with CM differ significantly from those of controls and that the MIBG patterns may be used as a relatively noninvasive means to evaluate the severity of altered adrenergic innervation in the hearts of these patients.

The medical education system based on principles advocated by Flexner and Osler has produced generations of scientifically grounded and clinically skilled physicians whose collective experiences and contributions have served medicine and patients well. Yet sweeping changes launched around the turn of the millennium have constituted a revolution in medical education. In this article, a critique is presented of the new undergraduate medical education (UME) curricula in relationship to graduate medical education (GME) and clinical practice.Medical education has changed and will continue to change in response to scientific advances and societal needs. However, enthusiasm for reform needs to be tempered by a more measured approach to avoid unintended consequences. Movement from novice to master in medicine cannot be rushed. An argument is made for a shoring up of biomedical science in revised curricula with the beneficiaries being nascent practitioners, developing physician-scientists --and the public.Unless there is further modification, the new integrated curricula are at risk of produce graduates deficient in the characteristics that have set physicians apart from other healthcare professionals, namely high-level clinical expertise based on a deep grounding in biomedical science and understanding of the pathologic basis of disease. The challenges for education of the best possible physicians are great but the benefits to medicine and society are enormous.

The large spectrum of etiologies, severities, and histologic appearances of eosinophilic myocarditis (EoM) poses challenges to its diagnosis and management. Endomyocardial biopsy is the current gold standard for diagnosis. However, cardiovascular magnetic resonance imaging is becoming more frequently used to diagnose acute myocarditis because of enhanced sensitivity when compared to histopathologic examination, and its less invasive nature. We report a complicated case of EoM in a male in his mid-thirties that led to fulminant cardiogenic shock that required immunosuppressive therapy on day 5 of admission and implantation of a left ventricular assist device (LVAD) on day 30. EoM was diagnosed on histopathologic examination of the resected fragment of the left ventricular myocardium. Nine months after the initial presentation, the patient ultimately required heart transplantation. The explanted heart showed minimal residual interstitial inflammation with evidence of mildly active intimal arteritis and patchy areas of interstitial fibrosis. In this report, we describe our patient's clinical features and correlate them with imaging and histopathologic findings to illustrate the difficulty in diagnosing EoM, particularly in this complicated patient that ultimately required heart transplantation. The diagnosis can be challenging due to the variable histopathologic features, clinical presentation, and utilization of therapeutic medications and devices.