Abstract Degenerated endplate appears with cheese-like morphology and sensory innervation, contributing to low back pain and subsequently inducing intervertebral disc degeneration in the aged population. 1 However, the origin and development mechanism of the cheese-like morphology remain unclear. Here in this study, we report lumbar instability induced cartilage endplate remodeling is responsible for this pathological change. Transcriptome sequencing of the endplate chondrocytes under abnormal stress revealed that the Hippo signaling was key for this process. Activation of Hippo signaling or knockout of the key gene Yap1 in the cartilage endplate severed the cheese-like morphological change and disc degeneration after lumbar spine instability (LSI) surgery, while blocking the Hippo signaling reversed this process. Meanwhile, transcriptome sequencing data also showed osteoclast differentiation related gene set expression was up regulated in the endplate chondrocytes under abnormal mechanical stress, which was activated after the Hippo signaling. Among the discovered osteoclast differentiation gene set, CCL3 was found to be largely released from the chondrocytes under abnormal stress, which functioned to recruit and promote osteoclasts formation for cartilage endplate remodeling. Over-expression of Yap1 inhibited CCL3 transcription by blocking its promoter, which then reversed the endplate from remodeling to the cheese-like morphology. Finally, LSI-induced cartilage endplate remodeling was successfully rescued by local injection of an AAV5 wrapped Yap1 over-expression plasmid at the site. These findings suggest that the Hippo signaling induced osteoclast gene set activation in the cartilage endplate is a potential new target for the management of instability induced low back pain and lumbar degeneration.

Abstract Stress triggers a comprehensive pathophysiological cascade in organisms. However, there is a substantial gap in the research regarding the effects of stress on liver function. This study aimed to investigate the impact of restraint stress on hepatocellular damage and elucidate the underlying molecular mechanisms. An effective mouse restraint stress model was successfully developed, and liver function analysis was performed using laser speckle imaging, metabolomics and serum testing. Alterations in hepatocyte morphology were assessed using haematoxylin and eosin staining and transmission electron microscopy. Oxidative stress in hepatocytes was assessed using lipid reactive oxygen species and malondialdehyde. The methylation status and expression of GSTP1 were analysed using DNA sequencing and, real‐time PCR, and the expression levels of GPX4, TF and Nrf2 were evaluated using real‐time quantitative PCR, western blotting, and immunohistochemical staining. A stress‐induced model was established in vitro by using dexamethasone‐treated AML‐12 cells. To investigate the underlying mechanisms, GSTP1 overexpression, small interfering RNA, ferroptosis and Nrf2 inhibitors were used. GSTP1 methylation contributes to stress‐induced hepatocellular damage and dysfunction. GSTP1 is involved in ferroptosis‐mediated hepatocellular injury induced by restraint stress via the TF/Nrf2 pathway. These findings suggest that stress‐induced hepatocellular injury is associated with ferroptosis, which is regulated by TF/Nrf2/GSTP1.