Mutations in OPA1, a dynamin-related GTPase involved in mitochondrial fusion, cristae organization and control of apoptosis, have been linked to non-syndromic optic neuropathy transmitted as an autosomal-dominant trait (DOA). We here report on eight patients from six independent families showing that mutations in the OPA1 gene can also be responsible for a syndromic form of DOA associated with sensorineural deafness, ataxia, axonal sensory-motor polyneuropathy, chronic progressive external ophthalmoplegia and mitochondrial myopathy with cytochrome c oxidase negative and Ragged Red Fibres. Most remarkably, we demonstrate that these patients all harboured multiple deletions of mitochondrial DNA (mtDNA) in their skeletal muscle, thus revealing an unrecognized role of the OPA1 protein in mtDNA stability. The five OPA1 mutations associated with these DOA ‘plus’ phenotypes were all mis-sense point mutations affecting highly conserved amino acid positions and the nuclear genes previously known to induce mtDNA multiple deletions such as POLG1, PEO1 (Twinkle) and SLC25A4 (ANT1) were ruled out. Our results show that certain OPA1 mutations exert a dominant negative effect responsible for multi-systemic disease, closely related to classical mitochondrial cytopathies, by a mechanism involving mtDNA instability.

Ofatumumab, a subcutaneous anti-CD20 monoclonal antibody, selectively depletes B cells. Teriflunomide, an oral inhibitor of pyrimidine synthesis, reduces T-cell and B-cell activation. The relative effects of these two drugs in patients with multiple sclerosis are not known.

Cerebral cavernous malformations (CCMs) are hamartomatous vascular malformations characterized by abnormally enlarged capillary cavities without intervening brain parenchyma. They cause seizures and cerebral hemorrhages, which can result in focal neurological deficits. Three CCM loci have been mapped, and loss-of-function mutations were identified in the KRIT1 (CCM1) and MGC4607 (CCM2) genes. We report herein the identification of PDCD10 (programmed cell death 10) as the CCM3 gene. The CCM3 locus has been previously mapped to 3q26-27 within a 22-cM interval that is bracketed by D3S1763 and D3S1262. We hypothesized that genomic deletions might occur at the CCM3 locus, as reported previously to occur at the CCM2 locus. Through high-density microsatellite genotyping of 20 families, we identified, in one family, null alleles that resulted from a deletion within a 4-Mb interval flanked by markers D3S3668 and D3S1614. This de novo deletion encompassed D3S1763, which strongly suggests that the CCM3 gene lies within a 970-kb region bracketed by D3S1763 and D3S1614. Six additional distinct deleterious mutations within PDCD10, one of the five known genes mapped within this interval, were identified in seven families. Three of these mutations were nonsense mutations, and two led to an aberrant splicing of exon 9, with a frameshift and a longer open reading frame within exon 10. The last of the six mutations led to an aberrant splicing of exon 5, without frameshift. Three of these mutations occurred de novo. All of them cosegregated with the disease in the families and were not observed in 200 control chromosomes. PDCD10, also called “TFAR15,” had been initially identified through a screening for genes differentially expressed during the induction of apoptosis in the TF-1 premyeloid cell line. It is highly conserved in both vertebrates and invertebrates. Its implication in cerebral cavernous malformations strongly suggests that it is a new player in vascular morphogenesis and/or remodeling. Cerebral cavernous malformations (CCMs) are hamartomatous vascular malformations characterized by abnormally enlarged capillary cavities without intervening brain parenchyma. They cause seizures and cerebral hemorrhages, which can result in focal neurological deficits. Three CCM loci have been mapped, and loss-of-function mutations were identified in the KRIT1 (CCM1) and MGC4607 (CCM2) genes. We report herein the identification of PDCD10 (programmed cell death 10) as the CCM3 gene. The CCM3 locus has been previously mapped to 3q26-27 within a 22-cM interval that is bracketed by D3S1763 and D3S1262. We hypothesized that genomic deletions might occur at the CCM3 locus, as reported previously to occur at the CCM2 locus. Through high-density microsatellite genotyping of 20 families, we identified, in one family, null alleles that resulted from a deletion within a 4-Mb interval flanked by markers D3S3668 and D3S1614. This de novo deletion encompassed D3S1763, which strongly suggests that the CCM3 gene lies within a 970-kb region bracketed by D3S1763 and D3S1614. Six additional distinct deleterious mutations within PDCD10, one of the five known genes mapped within this interval, were identified in seven families. Three of these mutations were nonsense mutations, and two led to an aberrant splicing of exon 9, with a frameshift and a longer open reading frame within exon 10. The last of the six mutations led to an aberrant splicing of exon 5, without frameshift. Three of these mutations occurred de novo. All of them cosegregated with the disease in the families and were not observed in 200 control chromosomes. PDCD10, also called “TFAR15,” had been initially identified through a screening for genes differentially expressed during the induction of apoptosis in the TF-1 premyeloid cell line. It is highly conserved in both vertebrates and invertebrates. Its implication in cerebral cavernous malformations strongly suggests that it is a new player in vascular morphogenesis and/or remodeling.

To identify a new idiopathic basal ganglia calcification (IBGC)-causing gene.In a 3-generation family with no SLC20A2 mutation, we performed whole exome sequencing in 2 affected first cousins, once removed. Nonsynonymous coding variants, splice acceptor and donor site variants, and frameshift coding indels (NS/SS/I) were filtered against dbSNP131, the HapMap Project, 1000 Genomes Project, and our in-house database including 72 exomes.Seventeen genes were affected by identical unknown NS/SS/I variations in the 2 patients. After screening the relatives, the p.Leu658Pro substitution within the PDGFRB gene remained the sole unknown mutation segregating with the disease in the family. This variation, which is predicted to be highly damaging, was present in 13 of 13 affected subjects and absent in 8 relatives without calcifications. Sequencing PDGFRB of 19 other unrelated IBGC cases allowed us to detect another potentially pathogenic substitution within PDGFRB, p.Arg987Trp, also predicted to be highly damaging. PDGFRB encodes a protein involved in angiogenesis and in the regulation of inorganic phosphate (Pi) transport in vascular smooth muscle cells via Pit-1, a Pi transporter encoded by SLC20A1.Mutations of PDGFRB further support the involvement of this biological pathway in IBGC pathophysiology.

Chronic inflammatory demyelination polyneuropathy is a heterogeneous and treatable immune-mediated disorder that lacks biomarkers to support diagnosis. Recent evidence indicates that paranodal proteins (contactin 1, contactin-associated protein 1, and neurofascin-155) are the targets of autoantibodies in subsets of patients showing distinct clinical presentations. Here, we identified neurofascin-186 and neurofascin-140 as the main targets of autoantibodies in five patients presenting IgG reactivity against the nodes of Ranvier. Four patients displayed predominantly IgG4 antibodies, and one patient presented IgG3 antibodies that activated the complement pathway in vitro. These patients present distinct clinical features compared to those with anti-neurofascin-155 IgG4. Most patients had a severe phenotype associated with conduction block or decreased distal motor amplitude. Four patients had a subacute-onset and sensory ataxia. Two patients presented with nephrotic syndromes and one patient with an IgG4-related retroperitoneal fibrosis. Intravenous immunoglobulin and corticosteroids were effective in three patients, and one patient remitted following rituximab treatment. Clinical remission was associated with autoantibody depletion and with recovery of conduction block and distal motor amplitude suggesting a nodo-paranodopathy. Our data demonstrate that the pathogenic mechanisms responsible for chronic inflammatory demyelination polyneuropathy are broad and may include dysfunctions at the nodes of Ranvier in a subgroup of patients.

To assess efficacy and safety of rituximab (RTX) as induction therapy, maintenance of remission and treatment of relapses in a cohort of IgG4-related disease (IgG4-RD) patients.Nationwide retrospective multicenter study of IgG4-RD patients treated with at least one course of RTX. Clinical, biological and radiological response, relapse rate and drug tolerance were analyzed. Kaplan-Meier curves were plotted and risk factors for relapse studied with a Cox regression model.Among 156 IgG4-RD patients included in the French database, 33 received rituximab. Clinical response was noted in 29/31 (93.5%) symptomatic patients. Glucocorticoids withdrawal was achieved in 17 (51.5%) patients. During a mean follow-up of 24.8 ±21 months, 13/31 (41.9%) responder patients relapsed after a mean delay of 19 ±11 months after RTX. Active disease, as defined by an IgG4-RD Responder Index >9 before RTX, was significantly associated with relapse (HR = 3.68, 95% CI: 1.1, 12.6) (P = 0.04), whereas maintenance therapy with systematic (i.e. before occurrence of a relapse) RTX retreatment was associated with longer relapse-free survival (41 versus 21 months; P = 0.02). Eight severe infections occurred in 4 patients during follow-up (severe infections rate of 12.1/100 patient-years) and hypogammaglobulinemia ≤5 g/l in 3 patients.RTX is effective for both induction therapy and treatment of relapses in IgG4-RD, but relapses are frequent after B-cell reconstitution. Maintenance therapy with systematic RTX infusions is associated with longer relapse-free survival and might represent a novel treatment strategy. Yet, the high rate of infections and the temporary effect of RTX might be hindrances to such strategy.

Cerebral amyloid angiopathy-related inflammation (CAA-RI) and biopsy-positive primary angiitis of the CNS (BP-PACNS) have overlapping clinicoradiologic presentations. It is unknown whether clinical and radiologic features can differentiate CAA-RI from BP-PACNS and whether both diseases have different relapse rates. The objectives of this study were to compare clinicoradiologic presentations and relapse rates in patients with CAA-RI vs BP-PACNS.

Background Effectiveness of disease-modifying treatment (DMT) in people affected by primary progressive multiple sclerosis (PPMS) is limited. Whether specific subgroups may benefit more from DMT in a real-world setting remains unclear. Our aim was to investigate the potential effect of DMT on disability worsening among patients with PPMS stratified by different disability trajectories. Methods Within the framework of the Big MS Data network, we merged data from the Observatoire Français de la Sclérose en Plaques, the Swedish and Italian MS registries, and MSBase. We identified patients with PPMS that started DMT or were never treated during the observed period. Subpopulations with comparable baseline characteristics were selected by propensity score matching. Disability outcomes were analysed in time-to-recurrent event analyses, which were repeated in subclasses with different disability trajectories determined by latent class mixed models. Results Of the 3243 included patients, we matched 739 treated and 1330 untreated patients with a median follow-up of 3 years after pairwise censoring. No difference in the risk of confirmed disability worsening (CDW) was observed between the groups in the fully matched dataset (HR 1.11, 95% CI 0.97 to 1.23, p=0.127). However, we found a lower risk for CDW among the class of treated patients with an aggressive disability trajectory (n=360, HR 0.68, 95% CI 0.50 to 0.92, p=0.014). Conclusions In line with previous studies, our data suggest that DMT does not ameliorate disability worsening in PPMS, in general. However, we observed a beneficial effect of DMT on disability worsening in patients with aggressive predicted disability trajectories.