Monocyte-derived myeloid cells play vital roles in inflammation-related autoimmune/inflammatory diseases and cancers. Here, we report that exosomes can deliver anti-inflammatory agents, such as curcumin, to activated myeloid cells in vivo. This technology provides a means for anti-inflammatory drugs, such as curcumin, to target the inflammatory cells as well as to overcome unwanted off-target effects that limit their utility. Using exosomes as a delivery vehicle, we provide evidence that curcumin delivered by exosomes is more stable and more highly concentrated in the blood. We show that the target specificity is determined by exosomes, and the improvement of curcumin activity is achieved by directing curcumin to inflammatory cells associated with therapeutic, but not toxic, effects. Furthermore, we validate the therapeutic relevance of this technique in a lipopolysaccharide (LPS)-induced septic shock mouse model. We further show that exosomes, but not lipid alone, are required for the enhanced anti-inflammatory activity of curcumin. The specificity of using exosomes as a drug carrier creates opportunities for treatments of many inflammation-related diseases without significant side effects due to innocent bystander or off-target effects.

In this study, exosomes used to encapsulate curcumin (Exo-cur) or a signal transducer and activator of transcription 3 (Stat3) inhibitor, i.e., JSI124 (Exo-JSI124) were delivered noninvasively to microglia cells via an intranasal route. The results generated from three inflammation-mediated disease models, i.e., a lipopolysaccharide (LPS)-induced brain inflammation model, experimental autoimmune encephalitis and a GL26 brain tumor model, showed that mice treated intranasally with Exo-cur or Exo-JSI124 are protected from LPS-induced brain inflammation, the progression of myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG) peptide induced experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), and had significantly delayed brain tumor growth in the GL26 tumor model. Intranasal administration of Exo-cur or Exo-JSI124 led to rapid delivery of exosome encapsulated drug to the brain that was selectively taken up by microglial cells, and subsequently induced apoptosis of microglial cells. Our results demonstrate that this strategy may provide a noninvasive and novel therapeutic approach for treating brain inflammatory-related diseases. In this study, exosomes used to encapsulate curcumin (Exo-cur) or a signal transducer and activator of transcription 3 (Stat3) inhibitor, i.e., JSI124 (Exo-JSI124) were delivered noninvasively to microglia cells via an intranasal route. The results generated from three inflammation-mediated disease models, i.e., a lipopolysaccharide (LPS)-induced brain inflammation model, experimental autoimmune encephalitis and a GL26 brain tumor model, showed that mice treated intranasally with Exo-cur or Exo-JSI124 are protected from LPS-induced brain inflammation, the progression of myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG) peptide induced experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), and had significantly delayed brain tumor growth in the GL26 tumor model. Intranasal administration of Exo-cur or Exo-JSI124 led to rapid delivery of exosome encapsulated drug to the brain that was selectively taken up by microglial cells, and subsequently induced apoptosis of microglial cells. Our results demonstrate that this strategy may provide a noninvasive and novel therapeutic approach for treating brain inflammatory-related diseases.

Partial Differential Equations (PDE) are fundamental to model different phenomena in science and engineering mathematically. Solving them is a crucial step towards a precise knowledge of the behaviour of natural and engineered systems. In general, in order to solve PDEs that represent real systems to an acceptable degree, analytical methods are usually not enough. One has to resort to discretization methods. For engineering problems, probably the best known option is the finite element method (FEM). However, powerful alternatives such as mesh-free methods and Isogeometric Analysis (IGA) are also available. The fundamental idea is to approximate the solution of the PDE by means of functions specifically built to have some desirable properties. In this contribution, we explore Deep Neural Networks (DNNs) as an option for approximation. They have shown impressive results in areas such as visual recognition. DNNs are regarded here as function approximation machines. There is great flexibility to define their structure and important advances in the architecture and the efficiency of the algorithms to implement them make DNNs a very interesting alternative to approximate the solution of a PDE. We concentrate in applications that have an interest for Computational Mechanics. Most contributions that have decided to explore this possibility have adopted a collocation strategy. In this contribution, we concentrate in mechanical problems and analyze the energetic format of the PDE. The energy of a mechanical system seems to be the natural loss function for a machine learning method to approach a mechanical problem. As proofs of concept, we deal with several problems and explore the capabilities of the method for applications in engineering.

In this paper we develop a new Peridynamic approach that naturally includes varying horizon sizes and completely solves the "ghost force" issue. Therefore, the concept of dual-horizon is introduced to consider the unbalanced interactions between the particles with different horizon sizes. The present formulation is proved to fulfill both the balances of linear momentum and angular momentum. Neither the "partial stress tensor" nor the "`slice" technique are needed to ameliorate the ghost force issue in \cite{Silling2014}. The consistency of reaction forces is naturally fulfilled by a unified simple formulation. The method can be easily implemented to any existing peridynamics code with minimal changes. A simple adaptive refinement procedure is proposed minimizing the computational cost. The method is applied here to the three Peridynamic formulations, namely bond based, ordinary state based and non-ordinary state based Peridynamics. Both two- and three- dimensional examples including the Kalthof-Winkler experiment and plate with branching cracks are tested to demonstrate the capability of the method in solving wave propagation, fracture and adaptive analysis .

Food-derived exosome-like nanoparticles pass through the intestinal tract throughout our lives, but little is known about their impact or function. Here, as a proof of concept, we show that the cells targeted by grape exosome-like nanoparticles (GELNs) are intestinal stem cells whose responses underlie the GELN-mediated intestinal tissue remodeling and protection against dextran sulfate sodium (DSS)-induced colitis. This finding is further supported by the fact that coculturing of crypt or sorted Lgr5+ stem cells with GELNs markedly improved organoid formation. GELN lipids play a role in induction of Lgr5+ stem cells, and the liposome-like nanoparticles (LLNs) assembled with lipids from GELNs are required for in vivo targeting of intestinal stem cells. Blocking β-catenin–mediated signaling pathways of GELN recipient cells attenuates the production of Lgr5+ stem cells. Thus, GELNs not only modulate intestinal tissue renewal processes, but can participate in the remodeling of it in response to pathological triggers. Food-derived exosome-like nanoparticles pass through the intestinal tract throughout our lives, but little is known about their impact or function. Here, as a proof of concept, we show that the cells targeted by grape exosome-like nanoparticles (GELNs) are intestinal stem cells whose responses underlie the GELN-mediated intestinal tissue remodeling and protection against dextran sulfate sodium (DSS)-induced colitis. This finding is further supported by the fact that coculturing of crypt or sorted Lgr5+ stem cells with GELNs markedly improved organoid formation. GELN lipids play a role in induction of Lgr5+ stem cells, and the liposome-like nanoparticles (LLNs) assembled with lipids from GELNs are required for in vivo targeting of intestinal stem cells. Blocking β-catenin–mediated signaling pathways of GELN recipient cells attenuates the production of Lgr5+ stem cells. Thus, GELNs not only modulate intestinal tissue renewal processes, but can participate in the remodeling of it in response to pathological triggers.

In this paper, we present a dual-horizon peridynamics formulation which allows for simulations with dual-horizon with minimal spurious wave reflection. We prove the general dual property for dual-horizon peridynamics, based on which the balance of momentum and angular momentum in PD are naturally satisfied. We also analyze the crack pattern of random point distribution and the multiple materials issue in peridynamics. For selected benchmark problems, we show that DH-PD is less sensitive to the spatial than the original PD formulation.

We provide a sensitivity analysis toolbox consisting of a set of Matlab functions that offer utilities for quantifying the influence of uncertain input parameters on uncertain model outputs. It allows the determination of the key input parameters of an output of interest. The results are based on a probability density function (PDF) provided for the input parameters. The toolbox for uncertainty and sensitivity analysis methods consists of three ingredients: (1) sampling method, (2) surrogate models, (3) sensitivity analysis (SA) method. Numerical studies based on analytical functions associated with noise and industrial data are performed to prove the usefulness and effectiveness of this study.

Scope Exosomes, small vesicles participating in intercellular communication, have been extensively studied recently; however, the role of edible plant derived exosomes in interspecies communication has not been investigated. Here, we investigate the biological effects of edible plant derived exosome‐like nanoparticles (EPDENs) on mammalian cells. Methods and results In this study, exosome‐like nanoparticles from four edible plants were isolated and characterized. We show that these EPDENs contain proteins, lipids, and microRNA. EPDENs are taken up by intestinal macrophages and stem cells. The results generated from EPDEN‐transfected macrophages indicate that ginger EPDENs preferentially induce the expression of the antioxidation gene, heme oxygenase‐1 and the anti‐inflammatory cytokine, IL‐10; whereas grapefruit, ginger, and carrot EPDENs promote activation of nuclear factor like (erythroid‐derived 2). Furthermore, analysis of the intestines of canonical Wnt‐reporter mice, i.e. B6.Cg‐Tg(BAT‐lacZ)3Picc/J mice, revealed that the numbers of β‐galactosidase + (β‐Gal) intestinal crypts are increased, suggesting that EPDEN treatment of mice leads to Wnt‐mediated activation of the TCF4 transcription machinery in the crypts. Conclusion The data suggest a role for EPDEN‐mediated interspecies communication by inducing expression of genes for anti‐inflammation cytokines, antioxidation, and activation of Wnt signaling, which are crucial for maintaining intestinal homeostasis.

OBJECTIVE We sought to determine whether exosome-like vesicles (ELVs) released from adipose tissue play a role in activation of macrophages and subsequent development of insulin resistance in a mouse model. RESEARCH DESIGN AND METHODS ELVs released from adipose tissue were purified by sucrose gradient centrifugation and labeled with green fluorescent dye and then intravenously injected into B6 ob/ob mice (obese model) or B6 mice fed a high-fat diet. The effects of injected ELVs on the activation of macrophages were determined through analysis of activation markers by fluorescence-activated cell sorter and induction of inflammatory cytokines using an ELISA. Glucose tolerance and insulin tolerance were also evaluated. Similarly, B6 mice with different gene knockouts including TLR2, TLR4, MyD88, and Toll-interleukin-1 receptor (TIR) domain–containing adaptor protein inducing interferon-β (TRIF) were also used for testing their responses to the injected ELVs. RESULTS ELVs are taken up by peripheral blood monocytes, which then differentiate into activated macrophages with increased secretion of tumor necrosis factor-α (TNF-α) and interleukin-6 (IL-6). Injection of obELVs into wild-type C57BL/6 mice results in the development of insulin resistance. When the obELVs were intravenously injected into TLR4 knockout B6 mice, the levels of glucose intolerance and insulin resistance were much lower. RBP4 is enriched in the obELVs. Bone marrow–derived macrophages preincubated with recombinant RBP4 led to attenuation of obELV-mediated induction of IL-6 and TNF-α. CONCLUSIONS ELVs released by adipose tissue can act as a mode of communication between adipose tissues and macrophages. The obELV-mediated induction of TNF-α and IL-6 in macrophages and insulin resistance requires the TLR4/TRIF pathway.

Chemical vapor deposition has been most recently employed to fabricate centimeter-scale high-quality single-layer MoSi2N4 (Science; 2020;369; 670). Motivated by this exciting experimental advance, herein we conduct extensive first-principles based simulations to explore the stability, mechanical properties, lattice thermal conductivity, piezoelectric and flexoelectric response, and photocatalytic and electronic features of MA2Z4 (M = Cr, Mo, W; A = Si, Ge; Z = N, P) monolayers. The considered nanosheets are found to exhibit dynamical stability and remarkably high mechanical properties. Moreover, they show diverse electronic properties from antiferromagnetic metal to half metal and to semiconductors with band gaps ranging from 0.31 to 2.57 eV. Among the studied nanosheets, the MoSi2N4 and WSi2N4 monolayers yield appropriate band edge positions, high electron and hole mobilities, and strong visible light absorption, highly promising for applications in optoelectronics and photocatalytic water splitting. The MoSi2N4 and WSi2N4 monolayers are also predicted to show outstandingly high lattice thermal conductivity of 440 and 500 W/mK, respectively. For the first time we show that machine learning interatomic potentials trained over small supercells can be employed to examine the flexoelectric and piezoelectric properties of complex structures. As the most exciting finding, WSi2N4, CrSi2N4 and MoSi2N4 are found to exhibit the highest piezoelectric coefficients, outperforming all other-known 2D materials. Our results highlight that MA2Z4 nanosheets not only undoubtedly outperform the transition metal dichalcogenides family but also can compete with graphene for applications in nanoelectronics, optoelectronic, energy storage/conversion and thermal management systems.