Abstract

 Coca-Cola^® (Coke^®) and Pepsi^® are nearly identical in chemical composition, yet humans routinely display strong subjective preferences for one or the other. This simple observation raises the important question of how cultural messages combine with content to shape our perceptions; even to the point of modifying behavioral preferences for a primary reward like a sugared drink. We delivered Coke and Pepsi to human subjects in behavioral taste tests and also in passive experiments carried out during functional magnetic resonance imaging (fMRI). Two conditions were examined: (1) anonymous delivery of Coke and Pepsi and (2) brand-cued delivery of Coke and Pepsi. For the anonymous task, we report a consistent neural response in the ventromedial prefrontal cortex that correlated with subjects' behavioral preferences for these beverages. In the brand-cued experiment, brand knowledge for one of the drinks had a dramatic influence on expressed behavioral preferences and on the measured brain responses.

Abstract Main protease (M pro , also known as 3CLpro) has a major role in the replication of coronavirus life cycle and is one of the most important drug targets for anticoronavirus agents. Here we report the crystal structure of main protease of SARS-CoV-2 bound to a previously identified Chinese herb inhibitor shikonin at 2.45 angstrom resolution. Although the structure revealed here shares similar overall structure with other published structures, there are several key differences which highlight potential features that could be exploited. The catalytic dyad His41-Cys145 undergoes dramatic conformational changes, and the structure reveals an unusual arrangement of oxyanion loop stabilized by the substrate. Binding to shikonin and binding of covalent inhibitors show different binding modes, suggesting a diversity in inhibitor binding. As we learn more about different binding modes and their structure-function relationships, it is probable that we can design more effective and specific drugs with high potency that can serve as effect SARS-CoV-2 anti-viral agents.

Members of the transient receptor potential (TRP) ion channels conduct cations into cells. They mediate functions ranging from neuronally-mediated hot and cold sensation to intracellular organellar and primary ciliary signaling. Structures belonging to the TRPV, TRPM, TRPP, TRPA and TRPML subfamilies have been solved, but to date, none of the founding canonical (TRPC) structures. Here we report an electron cryo-microscopy (cryo-EM) structure of TRPC4 in its apo state to an overall resolution of 3.3 Angstrom. The structure reveals an unusually complex architecture with a long pore loop stabilized by a disulfide bond. Beyond the shared tetrameric six-transmembrane fold, the TRPC4 structure deviates from other TRP channels with a unique cytosolic domain, this unique cytosolic N-terminal domain forms extensive aromatic contacts with the TRP and the C-terminal domains. The comparison of our structure with other known TRP structures provides molecular insights into TRPC4 ion selectivity and extends our knowledge of the diversity and evolution of the TRP channels.

The transient receptor potential canonical subfamily member 5 (TRPC5) is a non-selective calcium-permeant cation channel. As a depolarizing channel, its function is studied in the central nervous system and kidney. TRPC5 forms heteromultimers with TRPC1, but also forms homomultimers. It can be activated by reducing agents through reduction of the extracellular disulfide bond. Here we present the 2.9 angstrom resolution electron cryo-microscopy (cryo-EM) structure of TRPC5. The structure of TRPC5 in its apo state is partially open, which may be related to the weak activation of TRPC5 in response to extracellular pH. We also report the conserved negatively charged residues of the cation binding site located in the hydrophilic pocket between S2 and S3. Comparison of the TRPC5 structure to previously determined structures of other TRPC and TRP channels reveals differences in the extracellular pore domain and in the length of the S3 helix. Together, these results shed light on the structural features that contribute to the specific activation mechanism of the receptor-activated TRPC5.

This study aimed to investigate the effects of the dietary fiber pectin on the gut microbiota and health of parturient sows. A total of 30 parity 5-7, multiparous gestation sows (Large White × Landrace) were randomly assigned to two treatment groups after mating: Con (control, basic diet) and Pec (pectin, 3%). The sows received the two diets during gestation, and all sows were fed the same standard basic diet during lactation. The results of β-diversity showed that the composition of the gut microbiota was different in the Con and Pec groups. Compared with the sows in the Con group, the Pec sows showed a higher abundance of the gut bacteria

Abstract Background Combination therapy involving immune checkpoint blockade (ICB) and other drugs is a potential strategy for converting immune-cold tumors into immune-hot tumors to benefit from immunotherapy. To achieve drug synergy, we developed a homologous cancer cell membrane vesicle (CM)-coated metal-organic framework (MOF) nanodelivery platform for the codelivery of a TLR7/8 agonist with an epigenetic inhibitor. Methods A novel biomimetic codelivery system (MCM@UN) was constructed by MOF nanoparticles UiO-66 loading with a bromodomain-containing protein 4 (BRD4) inhibitor and then coated with the membrane vesicles of homologous cancer cells that embedding the 18 C lipid tail of 3M-052 (M). The antitumor immune ability and tumor suppressive effect of MCM@UN were evaluated in a mouse model of triple-negative breast cancer (TNBC) and in vitro. The tumor immune microenvironment was analyzed by multicolor immunofluorescence staining. Results In vitro and in vivo data showed that MCM@UN specifically targeted to TNBC cells and was superior to the free drug in terms of tumor growth inhibition and antitumor immune activity. In terms of mechanism, MCM@UN blocked BRD4 and PD-L1 to prompt dying tumor cells to disintegrate and expose tumor antigens. The disintegrated tumor cells released damage-associated molecular patterns (DAMPs), recruited dendritic cells (DCs) to efficiently activate CD8 + T cells to mediate effective and long-lasting antitumor immunity. In addition, TLR7/8 agonist on MCM@UN enhanced lymphocytes infiltration and immunogenic cell death and decreased regulatory T-cells (Tregs). On clinical specimens, we found that mature DCs infiltrating tumor tissues of TNBC patients were negatively correlated with the expression of BRD4, which was consistent with the result in animal model. Conclusion MCM@UN specifically targeted to TNBC cells and remodeled tumor immune microenvironment to inhibit malignant behaviors of TNBC.

Members of the transient receptor potential (TRP) ion channels conduct cations into cells. They mediate functions ranging from neuronally-mediated hot and cold sensation to intracellular organellar and primary ciliary signaling. Structures belonging to the TRPV, TRPM, TRPP, TRPA and TRPML subfamilies have been solved, but to date, none of the founding canonical (TRPC) structures. Here we report an electron cryo-microscopy (cryo-EM) structure of TRPC4 in its apo state to an overall resolution of 3.3 Angstrom. The structure reveals an unusually complex architecture with a long pore loop stabilized by a disulfide bond. Beyond the shared tetrameric six-transmembrane fold, the TRPC4 structure deviates from other TRP channels with a unique cytosolic domain, this unique cytosolic N-terminal domain forms extensive aromatic contacts with the TRP and the C-terminal domains. The comparison of our structure with other known TRP structures provides molecular insights into TRPC4 ion selectivity and extends our knowledge of the diversity and evolution of the TRP channels.

Abstract The main protease (M pro ) of coronaviruses plays a key role in viral replication, thus serving as a hot target for drug design. It has been proven that PF-00835231 is promising inhibitor of SARS-CoV-2 M pro . Here, we report the inhibition potency of PF-00835231 against SARS-CoV-2 M pro and seven M pro mutants (G15S, M49I, Y54C, K90R, P132H, S46F, and V186F) from SARS-CoV-2 variants. The results confirm that PF-00835231 has broad-spectrum inhibition against various coronaviral M pro s. In addition, the crystal structures of SARS-CoV-2 M pro , SARS-CoV M pro , MERS-CoV M pro , and seven SARS-CoV-2 M pro mutants (G15S, M49I, Y54C, K90R, P132H, S46F, and V186F) in complex with PF-00835231 are solved. A detailed analysis of these structures reveal key determinants essential for inhibition and elucidates the binding modes of different coronaviral M pro s. Given the importance of the main protease for the treatment of coronaviral infection, structural insights into the M pro inhibition by PF-00835231 can accelerate the design of novel antivirals with broad-spectrum efficacy against different human coronaviruses.