Abstract Iron plays a fundamental role in multiple brain disorders. However, the genetic underpinnings of brain iron and its implications for these disorders are still lacking. Here, we conduct an exome-wide association analysis of brain iron, measured by quantitative susceptibility mapping technique, across 26 brain regions among 26,789 UK Biobank participants. We find 36 genes linked to brain iron, with 29 not being previously reported, and 16 of them can be replicated in an independent dataset with 3,039 subjects. Many of these genes are involved in iron transport and homeostasis, such as FTH1 and MLX . Several genes, while not previously connected to brain iron, are associated with iron-related brain disorders like Parkinson’s ( STAB1 , KCNA10 ), Alzheimer’s ( SHANK1 ), and depression ( GFAP ). Mendelian randomization analysis reveals six causal relationships from regional brain iron to brain disorders, such as from the hippocampus to depression and from the substantia nigra to Parkinson’s. These insights advance our understanding of the genetic architecture of brain iron and offer potential therapeutic targets for brain disorders.

Abstract Physical frailty and genetic factors are both risk factors for increased dementia; nevertheless, the joint effect remains unclear. This study aimed to investigated the long-term relationship between physical frailty, genetic risk, and dementia incidence. A total of 274,194 participants from the UK Biobank were included. We applied Cox proportional hazards regression models to estimate the association between physical frailty and genetic and dementia risks. Among the participants (146,574 females [53.45%]; mean age, 57.24 years), 3,353 (1.22%) new-onset dementia events were recorded. Compared to non-frailty, the hazard ratio (HR) for dementia incidence in prefrailty and frailty was 1.396 (95% confidence interval [CI], 1.294–1.506, P < 0.001) and 2.304 (95% CI, 2.030–2.616, P < 0.001), respectively. Compared to non-frailty and low polygenic risk score (PRS), the HR for dementia risk was 3.908 (95% CI, 3.051–5.006, P < 0.001) for frailty and high PRS. Furthermore, among the participants, slow walking speed (HR, 1.817; 95% CI, 1.640–2.014, P < 0.001), low physical activity (HR, 1.719; 95% CI, 1.545–1.912, P < 0.001), exhaustion (HR, 1.670; 95% CI, 1.502–1.856, P < 0.001), low grip strength (HR, 1.606; 95% CI, 1.479–1.744, P < 0.001), and weight loss (HR, 1.464; 95% CI, 1.328–1.615, P < 0.001) were independently associated with dementia risk compared to non-frailty. Particularly, precise modulation for different dementia genetic risk populations can also be identified due to differences in dementia risk resulting from the constitutive pattern of frailty in different genetic risk populations. In conclusion, both physical frailty and high genetic risk are significantly associated with higher dementia risk. Early intervention to modify frailty is beneficial for achieving primary and precise prevention of dementia, especially in those at high genetic risk.

The genetic contribution of protein-coding variants to immune-mediated diseases (IMDs) remains underexplored. Through whole exome sequencing of 40 IMDs in 350,770 UK Biobank participants, we identified 162 unique genes in 35 IMDs, among which 124 were novel genes. Several genes, including FLG which is associated with atopic dermatitis and asthma, showed converging evidence from both rare and common variants. 91 genes exerted significant effects on longitudinal outcomes (interquartile range of Hazard Ratio: 1.12-5.89). Mendelian randomization identified five causal genes, of which four were approved drug targets (CDSN, DDR1, LTA, and IL18BP). Proteomic analysis indicated that mutations associated with specific IMDs might also affect protein expression in other IMDs. For example, DXO (celiac disease-related gene) and PSMB9 (alopecia areata-related gene) could modulate CDSN (autoimmune hypothyroidism-, psoriasis-, asthma-, and Graves' disease-related gene) expression. Identified genes predominantly impact immune and biochemical processes, and can be clustered into pathways of immune-related, urate metabolism, and antigen processing. Our findings identified protein-coding variants which are the key to IMDs pathogenesis and provided new insights into tailored innovative therapies.

Abstract INTRODUCTION Alzheimer's disease (AD) is a devastating neurological disease with complex genetic etiology. Yet most known loci have only identified from the late‐onset type AD in populations of European ancestry. METHODS We performed a two‐stage genome‐wide association study (GWAS) of AD totaling 6878 Chinese and 63,926 European individuals. RESULTS In addition to the apolipoprotein E ( APOE ) locus, our GWAS of two independent Chinese samples uncovered three novel AD susceptibility loci ( KIAA2013 , SLC52A3 , and TCN2 ) and a novel ancestry‐specific variant within EGFR (rs1815157). More replicated variants were observed in the Chinese (31%) than in the European samples (15%). In combining genome‐wide associations and functional annotations, EGFR and TCN2 were prioritized as two of the most biologically significant genes. Phenome‐wide Mendelian randomization suggests that high mean corpuscular hemoglobin concentration might protect against AD. DISCUSSION The current study reveals novel AD susceptibility loci, emphasizes the importance of diverse populations in AD genetic research, and advances our understanding of disease etiology. Highlights Loci KIAA2013 , SLC52A3 , and TCN2 were associated with Alzheimer's disease (AD) in Chinese populations. rs1815157 within the EGFR locus was associated with AD in Chinese populations. The genetic architecture of AD varied between Chinese and European populations. EGFR and TCN2 were prioritized as two of the most biologically significant genes. High mean corpuscular hemoglobin concentrations might have protective effects against AD.

Telomere length is a putative biomarker of aging and is associated with multiple age-related diseases. There are limited data on the landscape of rare genetic variations in telomere length. Here, we systematically characterize the rare variant associations with leukocyte telomere length (LTL) through exome-wide association study (ExWAS) among 390,231 individuals in the UK Biobank. We identified 18 robust rare-variant genes for LTL, most of which estimated effects on LTL were significant (> 0.2 standard deviation per allele). The biological functions of the rare-variant genes were associated with telomere maintenance and capping and several genes were specifically expressed in the testis. Three novel genes (ASXL1, CFAP58, and TET2) associated with LTL were identified. Phenotypic association analyses indicated significant associations of ASXL1 and TET2 with cancers, age-related diseases, blood assays, and cardiovascular traits. Survival analyses suggested that carriers of ASXL1 or TET2 variants were at increased risk for cancers; diseases of the circulatory, respiratory, and genitourinary systems; and all-cause and cause-specific deaths. The CFAP58 carriers were at elevated risk of deaths due to cancers. Collectively, the present whole exome sequencing study provides novel insights into the genetic landscape of LTL, identifying novel genes associated with LTL and their implications on human health and facilitating a better understanding of aging, thus pinpointing the genetic relevance of LTL with clonal hematopoiesis, biomedical traits, and health-related outcomes.

Socioeconomic status (SES) is a critical factor in determining health outcomes and is influenced by genetic and environmental factors. However, our understanding of the genetic structure of SES remains incomplete. Here, we conducted a large-scale exome study of SES markers (household income, occupational status, educational attainment, and social deprivation) in 350,770 individuals. For rare coding variants, we identified 56 significant associations by gene-based collapsing tests, unveiling 7 additional SES-associated genes ( NRN1 , CCDC36 , RHOB , EP400 , NCAM1, TPTEP2-CSNK1E , and LINC02881 ). Exome-wide single common variant analysis revealed nine lead single-nucleotide polymorphisms (SNPs) associated with household income and 34 lead SNPs associated with EduYears, replicating previous GWAS findings. The gene–environment correlations had a substantial impact on the genetic associations with SES, as indicated by the significantly increased P values in several associations after controlling for geographic regions. Furthermore, we observed the pleiotropic effects of SES-associated genetic factors on a wide range of health outcomes, such as cognitive function, psychosocial status, and diabetes. This study highlights the contribution of coding variants to SES and their associations with health phenotypes.