Hypertension is one of the major predisposing factors for neurodegenerative disease characterized with activated renin-angiotensin system (RAS) in both periphery and brain. Vitamin D (VitD) is recently recognized as a pleiotropic hormone with strong neuroprotective properties. While multiple lines of evidence suggest that VitD can act on RAS, the evidence concerning the crosstalk between VitD and RAS in the brain is limited. Therefore, this study aims to evaluate whether VitD can modulate brain RAS to trigger neuroprotective actions in the brain of spontaneously hypertensive rats (SHR). Our data showed that calcitriol treatment induced VDR expression and inhibited neural death in the prefrontal cortex of SHR. Sustained calcitriol administration also inhibited microglia M1 polarization, but enhanced M2 polarization, accompanied with decreased expression of proinflammatory cytokines. We then further explored the potential mechanisms and showed that SHR exhibited overactivated classical RAS with increased expression of angiotensin II (Ang II) receptor type 1 (AT1), angiotensin converting enzyme (ACE) and Ang II production, whereas the counteracting arm of traditional RAS, ACE2/Ang(1–7)/MasR, was impaired in the SHR brain. Calcitriol nonsignificantly suppressed AT1 and ACE but markedly reduced Ang II formation. Intriguingly, calcitriol exerted pronouncedly impact on ACE2/Ang(1–7)/MasR axis with enhanced expression of ACE2, MasR and Ang(1–7) generation. Meanwhile, calcitriol ameliorated the overactivation of NADPH-oxidase (Nox), the downstream of RAS, in SHR, and also mitigated oxidative stress. In microglial (BV2) cells, we further found that calcitriol induced ACE2 and MasR with no significant impact on ACE and AT1. In accordance, calcitriol also attenuated Ang II-induced Nox activation and ROS production, and shifted the microglia polarization from M1 to M2 phenotype. However, co-treatment with A779, a specific MasR antagonist, abrogated the antioxidant and neuroimmune modulating actions of VitD. These findings strongly indicate the involvement of ACE2/Ang(1–7)/MasR pathway in the neuroprotective mechanisms of VitD in the hypertensive brain.

The three-dimensional (3D) organization of genome is fundamental to cell biology. To explore 3D genome, emerging high-throughput approaches have produced billions of sequencing reads, which is challenging and time-consuming to analyze. Here we present Microcket, a package for mapping and extracting interacting pairs from 3D genomics data, including Hi-C, Micro-C, and derivant protocols. Microcket utilizes a unique read-stitch strategy that takes advantage of the long read cycles in modern DNA sequencers; benchmark evaluations reveal that Microcket runs much faster than the current tools along with improved mapping efficiency, and thus shows high potential in accelerating and enhancing the biological investigations into 3D genome. Microcket is freely available at https://github.com/hellosunking/Microcket .

Since the survival of lymphoma patients who experience disease progression or relapse remains very poor, new therapeutic approaches and effective drugs are urgently needed. Here we show that auranofin (AF), an anti-rheumatoid drug thought to inhibit thioredoxin reductases (TXNRDs) as its mechanism of action, exhibited potent activity against multiple cancer types, especially effective against B cell lymphoma. Surprisingly, a knockdown of TXNRD1 and TXNRD2 did not cause significant cytotoxicity, suggesting that abrogation of TXNRD enzyme per se was insufficient to cause cancer cell death. Further mechanistic study showed that the interaction of AF with TXNRD could convert this antioxidant enzyme to a ROS-generating molecule via disrupting its electron transport, leading to a leak of electrons that interact with molecular oxygen to form superoxide. AF also suppressed energy metabolism by inhibiting both mitochondria complex II and the glycolytic enzyme GAPDH, leading to a significant depletion of ATP and inhibition of cancer growth in vitro and in vivo. Importantly, we found that the AF-mediated ROS stress could induce PD-L1 expression, revealing an unwanted effect of AF in causing immune suppression. We further showed that a combination of AF with anti-PD-1 antibody could enhance the anticancer activity in a syngeneic immune-competent mouse B-cell lymphoma model. Our study suggests that AF could be a potential drug for lymphoma treatment, and its combination with immune checkpoint inhibitors would be a logical strategy to increase the therapeutic activity.

A novel tailless X-type flapping-wing micro air vehicle with two pairs of independent drive wings is designed and fabricated in this paper. Due to the complexity and unsteady of the flapping wing mechanism, the geometric and kinematic parameters of flapping wings significantly influence the aerodynamic characteristics of the bio-inspired flying robot. The wings of the vehicle are vector-controlled independently on both sides, enhancing the maneuverability and robustness of the system. Unique flight control strategy enables the aircraft to have multiple flight modes such as fast forward flight, sharp turn and hovering. The aerodynamics of the prototype is analyzed via the lattice Boltzmann method of computational fluid dynamics. The chordwise flexible deformation of the wing is implemented via designing a segmented rigid model. The clap-and-peel mechanism to improve the aerodynamic lift is revealed, and two air jets in one cycle are shown. Moreover, the dynamics experiment for the novel vehicle is implemented to investigate the kinematic parameters that affect the generation of thrust and maneuver moment via a 6-axis load cell. Optimized parameters of the flapping wing motion and structure are obtained to improve flight dynamics. Finally, the prototype realizes controllable take-off and flight from the ground.