Abstract Pazopanib (PAZ), an oral multi-tyrosine kinase inhibitor, demonstrates promising cytostatic activities against various human cancers. However, its clinical utility is limited by substantial side effects and therapeutic resistance. We developed a nanoplatform capable of delivering PAZ for enhanced anti-breast cancer therapy. Nanometer-sized PAZ@Fe-MOF, compared to free PAZ, demonstrated increased anti-tumor therapeutic activities in both syngeneic murine 4T1 and xenograft human MDA-MB-231 breast cancer models. High-throughput single-cell RNA sequencing (scRNAseq) revealed that PAZ@Fe-MOF significantly reduced pro-tumorigenic M2-like macrophage populations at tumor sites and suppressed M2-type signaling pathways, such as ATF6-TGFBR1-SMAD3, as well as chemokines including CCL17, CCL22, and CCL24. PAZ@Fe-MOF reprogramed the inhibitory immune microenvironment and curbed tumorigenicity by blocking the polarization of M2 phenotype macrophages. This platform offers a promising and new strategy for improving the cytotoxicity of PAZ against breast cancers. It provides a method to evaluate the immunological response of tumor cells to PAZ-mediated treatment.

Breakthroughs in actual clinical applications have begun through vaccine-based cancer immunotherapy, which uses the body's immune system, both humoral and cellular, to attack malignant cells and fight diseases. However, conventional vaccine approaches still face multiple challenges eliciting effective antigen-specific immune responses, resulting in immunotherapy resistance. In recent years, biomimetic nanovaccines have emerged as a promising alternative to conventional vaccine approaches by incorporating the natural structure of various biological entities, such as cells, viruses, and bacteria. Biomimetic nanovaccines offer the benefit of targeted antigen-presenting cell (APC) delivery, improved antigen/adjuvant loading, and biocompatibility, thereby improving the sensitivity of immunotherapy. This review presents a comprehensive overview of several kinds of biomimetic nanovaccines in anticancer immune response, including cell membrane-coated nanovaccines, self-assembling protein-based nanovaccines, extracellular vesicle-based nanovaccines, natural ligand-modified nanovaccines, artificial antigen-presenting cells-based nanovaccines and liposome-based nanovaccines. We also discuss the perspectives and challenges associated with the clinical translation of emerging biomimetic nanovaccine platforms for sensitizing cancer cells to immunotherapy.

We recently described our initial efforts to develop a model for small cell lung cancer (SCLC) derived from human embryonic stem cells (hESCs) that were differentiated to form pulmonary neuroendocrine cells (PNECs), a putative cell of origin for neuroendocrine-positive SCLC. Although reduced expression of the tumor suppressor genes TP53 and RB1 allowed the induced PNECs to form subcutaneous growths in immune-deficient mice, the tumors did not display the aggressive characteristics of SCLC seen in human patients. Here we report that the additional, doxycycline-regulated expression of a transgene encoding wild-type or mutant cMYC protein promotes rapid growth, invasion, and metastasis of these hESC-derived cells after injection into the renal capsule. Similar to others, we find that the addition of cMYC encourages the formation of the SCLC-N subtype, marked by high levels of NEUROD1 RNA. Using paired primary and metastatic samples for RNA sequencing, we observe that the subtype of SCLC does not change upon metastatic spread and that production of NEUROD1 is maintained. We also describe histological features of these malignant, SCLC-like tumors derived from hESCs and discuss potential uses of this model in efforts to control and better understand this recalcitrant neoplasm.

A hallmark of Alzheimer's disease (AD) is amyloid-β (Aβ) plaque deposition in the brain, causing deficits in cognitive function. Amyloid-beta oligomers (AβOs), the soluble precursor peptides producing Aβ plaques, also produce neurotoxicity and microgliosis together with glycolytic reprogramming. Recently, monocarboxylate transporter 1 (MCT1), a key glycolysis regulator, and its ancillary protein, CD147, are found to play an important role in the secretion of exosomes, 30-200 nm vesicles in size, which are considered as toxic molecule carriers in AD. However, the effect of low-concentration AβOs (1 nM) on microglia MCT1 and CD147 expression as well as 1 nM AβOs-treated microglia-derived exosomes on neuronal toxicity remain largely elusive. In this study, 1 nM AβOs induce significant axonopathy and microgliosis. Furthermore, 1 nM AβOs-treated neurons- or microglia-derived exosomes produce axonopathy through their autologous or heterologous uptake by neurons, supporting the role of exosomes as neurotoxicity mediators in AD. Interestingly, MCT1 and CD147 are enhanced in microglia by treatment with 1 nM AβOs or exosomes from 1 nM AβOs-treated- microglia or neurons, suggesting the implication of AβOs-induced enhanced MCT1 and CD147 in microglia with AD neuropathogenesis, which is consistent with the in-silico analysis of the single cell RNA sequencing data from microglia in mouse models of AD and AD patients.