Patients with heart failure and preserved ejection fraction (HFpEF) have a high burden of symptoms and functional limitations, and have a poor quality of life. By targeting cardiometabolic abmormalities, sodium glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitors may improve these impairments. In this multicenter, randomized trial of patients with HFpEF (NCT03030235), we evaluated whether the SGLT2 inhibitor dapagliflozin improves the primary endpoint of Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Clinical Summary Score (KCCQ-CS), a measure of heart failure-related health status, at 12 weeks after treatment initiation. Secondary endpoints included the 6-minute walk test (6MWT), KCCQ Overall Summary Score (KCCQ-OS), clinically meaningful changes in KCCQ-CS and -OS, and changes in weight, natriuretic peptides, glycated hemoglobin and systolic blood pressure. In total, 324 patients were randomized to dapagliflozin or placebo. Dapagliflozin improved KCCQ-CS (effect size, 5.8 points (95% confidence interval (CI) 2.3-9.2, P = 0.001), meeting the predefined primary endpoint, due to improvements in both KCCQ total symptom score (KCCQ-TS) (5.8 points (95% CI 2.0-9.6, P = 0.003)) and physical limitations scores (5.3 points (95% CI 0.7-10.0, P = 0.026)). Dapagliflozin also improved 6MWT (mean effect size of 20.1 m (95% CI 5.6-34.7, P = 0.007)), KCCQ-OS (4.5 points (95% CI 1.1-7.8, P = 0.009)), proportion of participants with 5-point or greater improvements in KCCQ-OS (odds ratio (OR) = 1.73 (95% CI 1.05-2.85, P = 0.03)) and reduced weight (mean effect size, 0.72 kg (95% CI 0.01-1.42, P = 0.046)). There were no significant differences in other secondary endpoints. Adverse events were similar between dapagliflozin and placebo (44 (27.2%) versus 38 (23.5%) patients, respectively). These results indicate that 12 weeks of dapagliflozin treatment significantly improved patient-reported symptoms, physical limitations and exercise function and was well tolerated in chronic HFpEF.

BackgroundAchievement of low-risk status is a treatment goal in pulmonary arterial hypertension (PAH). Risk assessment often is performed using multiparameter tools, such as the Registry to Evaluate Early and Long-Term PAH Disease Management (REVEAL) risk calculator. Risk calculators that assess fewer variables without compromising validity may expedite risk assessment in the routine clinic setting. We describe the development and validation of REVEAL Lite 2, an abridged version of REVEAL 2.0.Research QuestionCan a simplified version of the REVEAL 2.0 risk assessment calculator for patients with PAH be developed and validated?Study Design and MethodsREVEAL Lite 2 includes six noninvasive variables—functional class (FC), vital signs (systolic BP [SBP] and heart rate), 6-min walk distance (6MWD), brain natriuretic peptide (BNP)/N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide (NT-proBNP), and renal insufficiency (by estimated glomerular filtration rate [eGFR])—and was validated in a series of analyses (Kaplan-Meier, concordance index, Cox proportional hazard model, and multivariate analysis).ResultsREVEAL Lite 2 approximates REVEAL 2.0 at discriminating low, intermediate, and high risk for 1-year mortality in patients in the REVEAL registry. The model indicated that the most highly predictive REVEAL Lite 2 parameter was BNP/NT-proBNP, followed by 6MWD and FC. Even if multiple, less predictive variables (heart rate, SBP, eGFR) were missing, REVEAL Lite 2 still discriminated among risk groups.InterpretationREVEAL Lite 2, an abridged version of REVEAL 2.0, provides a simplified method of risk assessment that can be implemented routinely in daily clinical practice. REVEAL Lite 2 is a robust tool that provides discrimination among patients at low, intermediate, and high risk of 1-year mortality.Trial RegistryClinicalTrials.gov; No.: NCT00370214; URL: www.clinicaltrials.gov; Achievement of low-risk status is a treatment goal in pulmonary arterial hypertension (PAH). Risk assessment often is performed using multiparameter tools, such as the Registry to Evaluate Early and Long-Term PAH Disease Management (REVEAL) risk calculator. Risk calculators that assess fewer variables without compromising validity may expedite risk assessment in the routine clinic setting. We describe the development and validation of REVEAL Lite 2, an abridged version of REVEAL 2.0. Can a simplified version of the REVEAL 2.0 risk assessment calculator for patients with PAH be developed and validated? REVEAL Lite 2 includes six noninvasive variables—functional class (FC), vital signs (systolic BP [SBP] and heart rate), 6-min walk distance (6MWD), brain natriuretic peptide (BNP)/N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide (NT-proBNP), and renal insufficiency (by estimated glomerular filtration rate [eGFR])—and was validated in a series of analyses (Kaplan-Meier, concordance index, Cox proportional hazard model, and multivariate analysis). REVEAL Lite 2 approximates REVEAL 2.0 at discriminating low, intermediate, and high risk for 1-year mortality in patients in the REVEAL registry. The model indicated that the most highly predictive REVEAL Lite 2 parameter was BNP/NT-proBNP, followed by 6MWD and FC. Even if multiple, less predictive variables (heart rate, SBP, eGFR) were missing, REVEAL Lite 2 still discriminated among risk groups. REVEAL Lite 2, an abridged version of REVEAL 2.0, provides a simplified method of risk assessment that can be implemented routinely in daily clinical practice. REVEAL Lite 2 is a robust tool that provides discrimination among patients at low, intermediate, and high risk of 1-year mortality. ClinicalTrials.gov; No.: NCT00370214; URL: www.clinicaltrials.gov; Take-home PointsStudy Question: To develop and validate a simplified version of the REVEAL 2.0 risk assessment calculator for patients with PAH.Results: REVEAL Lite 2, an abridged version of REVEAL 2.0 that uses six rather than 13 variables, approximates REVEAL 2.0 at discriminating low, intermediate, and high risk for 1-year mortality in patients in the REVEAL Registry.Interpretation: REVEAL Lite 2 provides a simplified and robust method of risk assessment for implementation in routine clinical practice.FOR EDITORIAL COMMENT, SEE PAGE 14Despite advances in the treatment of pulmonary arterial hypertension (PAH; World Health Organization [WHO] group 1 pulmonary hypertension), no cure exists for this progressive and ultimately fatal disease. However, with timely and effective clinical intervention, clinical status and survival are improved. The current goal of PAH treatment is to enable patients to achieve a low mortality risk status, which has been associated with improved outcomes.1Galiè N. Humbert M. Vachiery J.L. et al.2015 ESC/ERS guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: the Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS): endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT).Eur Heart J. 2016; 37: 67-119Crossref PubMed Scopus (4388) Google Scholar, 2Benza R.L. Farber H.W. Selej M. Gomberg-Maitland M. Assessing risk in pulmonary arterial hypertension: what we know, what we don't.Eur Respir J. 2017; 50: 1701353Crossref PubMed Scopus (22) Google Scholar, 3Farber H.W. Benza R.L. Risk assessment tools in pulmonary arterial hypertension. Prognosis for prospective trials?.Am J Respir Crit Care Med. 2018; 197: 843-845Crossref PubMed Scopus (12) Google Scholar, 4Weatherald J. Boucly A. Sahay S. Humbert M. Sitbon O. The low-risk profile in pulmonary arterial hypertension. Time for a paradigm shift to goal-oriented clinical trial endpoints?.Am J Respir Crit Care Med. 2018; 197: 860-868Crossref PubMed Scopus (39) Google Scholar, 5Galiè N. Channick R.N. Frantz R.P. et al.Risk stratification and medical therapy of pulmonary arterial hypertension.Eur Respir J. 2019; 53: 1801889Crossref PubMed Scopus (521) Google Scholar To enable such outcomes, assessments of mortality risk should be made at PAH diagnosis and at regular intervals during follow-up. The results of these assessments should be used to guide management, including proactive adjustment of treatment if a low mortality risk status is not achieved.1Galiè N. Humbert M. Vachiery J.L. et al.2015 ESC/ERS guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: the Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS): endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT).Eur Heart J. 2016; 37: 67-119Crossref PubMed Scopus (4388) Google Scholar,5Galiè N. Channick R.N. Frantz R.P. et al.Risk stratification and medical therapy of pulmonary arterial hypertension.Eur Respir J. 2019; 53: 1801889Crossref PubMed Scopus (521) Google Scholar Study Question: To develop and validate a simplified version of the REVEAL 2.0 risk assessment calculator for patients with PAH. Results: REVEAL Lite 2, an abridged version of REVEAL 2.0 that uses six rather than 13 variables, approximates REVEAL 2.0 at discriminating low, intermediate, and high risk for 1-year mortality in patients in the REVEAL Registry. Interpretation: REVEAL Lite 2 provides a simplified and robust method of risk assessment for implementation in routine clinical practice. FOR EDITORIAL COMMENT, SEE PAGE 14 Current best practice is for risk assessments to be made using multiparameter risk assessment tools, such as the Registry to Evaluate Early and Long-Term PAH Disease Management (REVEAL) risk calculator versions 1.0 or 2.0,6Benza R.L. Gomberg-Maitland M. Miller D.P. et al.The REVEAL Registry risk score calculator in patients newly diagnosed with pulmonary arterial hypertension.Chest. 2012; 141: 354-362Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (396) Google Scholar,7Benza R.L. Gomberg-Maitland M. Elliott C.G. et al.Predicting survival in patients with pulmonary arterial hypertension: the REVEAL risk score calculator 2.0 and comparison with ESC/ERS-based risk assessment strategies.Chest. 2019; 156: 323-337Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (342) Google Scholar the Comparative, Prospective Registry of Newly Initiated Therapies for Pulmonary Hypertension (COMPERA) method,8Hoeper M.M. Kramer T. Pan Z. et al.Mortality in pulmonary arterial hypertension: prediction by the 2015 European pulmonary hypertension guidelines risk stratification model.Eur Respir J. 2017; 50: 1700740Crossref PubMed Scopus (427) Google Scholar the Swedish PAH Register method,9Kylhammar D. Kjellström B. Hjalmarsson C. et al.A comprehensive risk stratification at early follow-up determines prognosis in pulmonary arterial hypertension.Eur Heart J. 2018; 39: 4175-4181Crossref PubMed Scopus (339) Google Scholar the French Pulmonary Hypertension Registry (FPHR) method,10Boucly A. Weatherald J. Savale L. et al.Risk assessment, prognosis and guideline implementation in pulmonary arterial hypertension.Eur Respir J. 2017; 50: 1700889Crossref PubMed Scopus (451) Google Scholar and the Bologna strategy.11Dardi F, Palazzini M, Gotti E, et al. Simplified table for risk stratification in patients with different types of pulmonary arterial hypertension. Poster presented at: European Society of Cardiology Annual Meeting; August 25-29, 2018; Munich, Germany. Poster P4538.Google Scholar REVEAL 1.0 and 2.0 estimate PAH mortality risk by assigning scores using up to 12 or 13 variables, respectively. The scores are used to categorize patients into specific risk strata.6Benza R.L. Gomberg-Maitland M. Miller D.P. et al.The REVEAL Registry risk score calculator in patients newly diagnosed with pulmonary arterial hypertension.Chest. 2012; 141: 354-362Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (396) Google Scholar,7Benza R.L. Gomberg-Maitland M. Elliott C.G. et al.Predicting survival in patients with pulmonary arterial hypertension: the REVEAL risk score calculator 2.0 and comparison with ESC/ERS-based risk assessment strategies.Chest. 2019; 156: 323-337Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (342) Google Scholar REVEAL 2.0 incorporates new variables and expanded thresholds from REVEAL 1.0 to improve risk discrimination. The COMPERA, FPHR, and Bologna methods use data from up to six variables and assign mortality risk based on thresholds published in the European Society of Cardiology/European Respiratory Society (ESC/ERS) pulmonary hypertension guidelines.8Hoeper M.M. Kramer T. Pan Z. et al.Mortality in pulmonary arterial hypertension: prediction by the 2015 European pulmonary hypertension guidelines risk stratification model.Eur Respir J. 2017; 50: 1700740Crossref PubMed Scopus (427) Google Scholar,10Boucly A. Weatherald J. Savale L. et al.Risk assessment, prognosis and guideline implementation in pulmonary arterial hypertension.Eur Respir J. 2017; 50: 1700889Crossref PubMed Scopus (451) Google Scholar,11Dardi F, Palazzini M, Gotti E, et al. Simplified table for risk stratification in patients with different types of pulmonary arterial hypertension. Poster presented at: European Society of Cardiology Annual Meeting; August 25-29, 2018; Munich, Germany. Poster P4538.Google Scholar Of clinical importance, REVEAL 2.0, when compared with COMPERA and FPHR, showed greater risk discrimination than either of the two ESC/ERS-based risk assessment strategies.7Benza R.L. Gomberg-Maitland M. Elliott C.G. et al.Predicting survival in patients with pulmonary arterial hypertension: the REVEAL risk score calculator 2.0 and comparison with ESC/ERS-based risk assessment strategies.Chest. 2019; 156: 323-337Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (342) Google Scholar The need for timely and regular risk assessment in PAH is acknowledged widely1Galiè N. Humbert M. Vachiery J.L. et al.2015 ESC/ERS guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: the Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS): endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT).Eur Heart J. 2016; 37: 67-119Crossref PubMed Scopus (4388) Google Scholar,5Galiè N. Channick R.N. Frantz R.P. et al.Risk stratification and medical therapy of pulmonary arterial hypertension.Eur Respir J. 2019; 53: 1801889Crossref PubMed Scopus (521) Google Scholar,10Boucly A. Weatherald J. Savale L. et al.Risk assessment, prognosis and guideline implementation in pulmonary arterial hypertension.Eur Respir J. 2017; 50: 1700889Crossref PubMed Scopus (451) Google Scholar,12Benza R.L. Lohmueller L.C. Kraisangka J. Kanwar M. Risk assessment in pulmonary arterial hypertension patients: the long and short of it.Adv Pulm Hyperten. 2018; 16: 125-135Crossref Google Scholar,13Raina A. Humbert M. Risk assessment in pulmonary arterial hypertension.Eur Respir Rev. 2016; 25: 390-398Crossref PubMed Scopus (36) Google Scholar; however, real-world evidence indicates that risk assessment in the clinical setting is suboptimal.14Simons J.E. Mann E.D. Pierozynski A. Assessment of risk of disease progression in pulmonary arterial hypertension: insights from an international survey of clinical practice.Adv Ther. 2019; 36: 2351-2363Crossref PubMed Scopus (13) Google Scholar Several barriers to practical implementation have been documented, including the complexity of tools,15Wilson M, Keeley J, Kingman M, Rogers F. Risk assessment tools in pulmonary arterial hypertension (PAH): a survey of real-world practices and barriers to use. Paper presented at: PAH PHPN Symposium; September 5-7, 2019; Washington, DC. Abstract 1001.Google Scholar the number of parameters that need to be included (with a reported 41% of patients excluded from risk calculation analysis because of insufficient measurements), and a desire to avoid potentially unnecessary invasive procedures.14Simons J.E. Mann E.D. Pierozynski A. Assessment of risk of disease progression in pulmonary arterial hypertension: insights from an international survey of clinical practice.Adv Ther. 2019; 36: 2351-2363Crossref PubMed Scopus (13) Google Scholar To expedite risk assessment in the clinic, where comprehensive data for all patients may be lacking and time constrained, risk assessment tools using fewer variables may be preferable. To this end, we developed two simplified risk calculators, REVEAL Lite 1 and REVEAL Lite 2. Both are based on the recently developed and validated REVEAL 2.0 risk calculator,7Benza R.L. Gomberg-Maitland M. Elliott C.G. et al.Predicting survival in patients with pulmonary arterial hypertension: the REVEAL risk score calculator 2.0 and comparison with ESC/ERS-based risk assessment strategies.Chest. 2019; 156: 323-337Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (342) Google Scholar,16Anderson J.J. Lau E.M. Lavender M. et al.Retrospective validation of the REVEAL 2.0 risk score with the Australian and New Zealand Pulmonary Hypertension Registry Cohort.Chest. 2020; 157: 162-172Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (23) Google Scholar,17Kanwar M.K. Gomberg-Maitland M. Hoeper M. et al.Risk stratification in pulmonary arterial hypertension using Bayesian analysis.Eur Respir J. 2020; 56: 2000008Crossref Scopus (27) Google Scholar but in an abridged format. REVEAL Lite 1 uses only nine noninvasive variables, whereas REVEAL Lite 2 uses only six modifiable and noninvasive variables.18Benza RL, Kanwar M, Raina A, et al. Comparison of risk discrimination between the REVEAL 2.0 calculators, the French Pulmonary Registry algorithm, and the Bologna Method in patients with pulmonary arterial hypertension. Poster presented at: American Thoracic Society International Conference; May 17-22, 2019; Dallas, TX. Poster 11945.Google Scholar Herein, we present results from analyses conducted during development and internal validation of REVEAL Lite 2. REVEAL Lite 2 was developed using data from patients enrolled in the REVEAL (final database lock, February 4, 2013). The same patient population used for REVEAL 2.0 development was used for the current REVEAL Lite 2 analysis. Patients enrolled in REVEAL were eligible if they were 18 years of age or older at diagnosis, met hemodynamic criteria for PAH (ie, pulmonary capillary wedge pressure ≤ 15 mm Hg), and had ≥ 12 months of follow-up data available. This enabled the capture of all-cause hospitalization data from the previous 6 months for development of the REVEAL 2.0 tool. One year after enrollment was considered baseline for these analyses. Patients were excluded from the analyses if they were participating in a blinded clinical trial at enrollment or if they received a lung transplant within 1 year of enrollment (e-Appendix 1; e-Fig 1). The relevant parameters and variables and associated scoring included in the REVEAL 2.0 and REVEAL Lite 2 risk calculators are presented in Table 1. REVEAL Lite 2 is based on REVEAL 2.0, but includes only six noninvasive and modifiable parameters: New York Heart Association (NYHA) or WHO functional class (FC), vital signs (systolic BP [SBP] and heart rate), 6-min walk distance (6MWD), brain natriuretic peptide (BNP)/N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide (NT-proBNP), renal insufficiency (if estimated glomerular filtration rate [eGFR] <60 mL/min/1.73 m2 or reported as "renal insufficiency," as assessed by the principal investigator when eGFR was unavailable). For both REVEAL 2.0 and REVEAL Lite 2, patients were grouped into three risk categories according to ESC/ERS guidelines.1Galiè N. Humbert M. Vachiery J.L. et al.2015 ESC/ERS guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: the Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS): endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT).Eur Heart J. 2016; 37: 67-119Crossref PubMed Scopus (4388) Google Scholar,7Benza R.L. Gomberg-Maitland M. Elliott C.G. et al.Predicting survival in patients with pulmonary arterial hypertension: the REVEAL risk score calculator 2.0 and comparison with ESC/ERS-based risk assessment strategies.Chest. 2019; 156: 323-337Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (342) Google Scholar For the REVEAL 2.0 assessment, and based on the 1-year mortality outcomes in the REVEAL derivation data (with scores ranging from 0 to 23), a score between 0 and 6 was considered low risk, a score of 7 or 8 was considered intermediate risk, and a score of 9 or higher was considered high risk.7Benza R.L. Gomberg-Maitland M. Elliott C.G. et al.Predicting survival in patients with pulmonary arterial hypertension: the REVEAL risk score calculator 2.0 and comparison with ESC/ERS-based risk assessment strategies.Chest. 2019; 156: 323-337Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (342) Google Scholar For the REVEAL Lite 2 assessment (with scores ranging from 1 to 14), a score between 1 and 5 was considered low risk, a score of 6 or 7 was considered intermediate risk, and a score of 8 or higher was considered high risk. Risk was calculated for both risk calculators using data from a subpopulation of the REVEAL who had survived ≥ 1 year after enrollment. To provide proper reference for REVEAL Lite 2 to REVEAL 2.0, the same dataset used for REVEAL 2.0 was also used for REVEAL Lite 2. REVEAL Lite 2 scores at time of enrollment were recalculated for patients included in this analysis. A correction factor of 6 was used for REVEAL Lite 2 calculations.Table 1Variables Included in the REVEAL 2.0 and REVEAL Lite 2 Risk Calculators and Associated Risk ScoresParameterREVEAL 2.0 (13 Variables)REVEAL Lite 2 (6 Variables)CauseConnective tissue disease: +1Portopulmonary hypertension: +3Heritable: +2—DemographicsMen > 60 y: +2—Renal insufficiencyeGFR < 60 mL/min/1.73 m2 or defined by clinical judgment if eGFR is not available: +1NYHA or WHO FCFC I: −1FC III: +1FC IV: +2All-cause hospitalization within the previous 6 mo+1—Vital signsSBP < 110 mm Hg: +1HR > 96 bpm: +16MWD≥ 440 min: −2320-< 440 min: −1< 165 min: +1BNP/NT-proBNPBNP < 50 pg/mL OR NT-proBNP < 300 pg/mL: −2BNP 200-< 800 pg/mL: +1BNP ≥800 pg/mL OR NT-proBNP ≥1100 pg/mL: +2EchocardiogramPericardial effusion: +1—Pulmonary function test% predicted Dlco < 40%: +1—RHC within 1 ymRAP > 20 mm Hg: +1PVR < 5 Wood units: −1—Total scoreSum of above scores +6Sum of above scores +6Em dashes denote parameter not included in REVEAL Lite 2.6MWD = 6-min walk distance; BNP = brain natriuretic peptide; bpm = beats per minute; Dlco = diffusing capacity of the lungs for carbon monoxide; eGFR = estimated glomerular filtration rate; FC = functional class; HR = heart rate; mRAP = mean right atrial pressure; NT-proBNP = N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide; NYHA = New York Heart Association; PAH = pulmonary arterial hypertension; PVR = pulmonary vascular resistance; REVEAL = Registry to Evaluate Early and Long-Term PAH Disease Management; RHC = right heart catheterization; SBP = systolic BP; WHO = World Health Organization. Open table in a new tab Em dashes denote parameter not included in REVEAL Lite 2. 6MWD = 6-min walk distance; BNP = brain natriuretic peptide; bpm = beats per minute; Dlco = diffusing capacity of the lungs for carbon monoxide; eGFR = estimated glomerular filtration rate; FC = functional class; HR = heart rate; mRAP = mean right atrial pressure; NT-proBNP = N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide; NYHA = New York Heart Association; PAH = pulmonary arterial hypertension; PVR = pulmonary vascular resistance; REVEAL = Registry to Evaluate Early and Long-Term PAH Disease Management; RHC = right heart catheterization; SBP = systolic BP; WHO = World Health Organization. REVEAL Lite 2 is based on earlier versions of the REVEAL risk assessment tools 1.0 and 2.0. Detailed descriptions of the statistical methods used in their development have been described previously for REVEAL 1.06 and REVEAL 2.0.7Benza R.L. Gomberg-Maitland M. Elliott C.G. et al.Predicting survival in patients with pulmonary arterial hypertension: the REVEAL risk score calculator 2.0 and comparison with ESC/ERS-based risk assessment strategies.Chest. 2019; 156: 323-337Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (342) Google Scholar Patient data, definitions, and algorithm of derivations from the development of REVEAL 2.0 were used in the current analysis, in which baseline risk was calculated based on the last available assessment at 12 months' follow-up or an earlier time point, starting from enrollment. A score of zero was assigned for missing individual assessments. The six noninvasive and modifiable parameters were classified onto categorical values according to the REVEAL 2.0 risk calculator: NYHA FC (−2, 0, 1, 2), SBP (0, 1), heart rate (0, 1), 6MWD (−2, −1, 0, 1), BNP/NT-proBNP (−2, 0, 1, 2), renal insufficiency (0, 1). The Cox proportional hazard model with the six parameters as independent variables and survival time as the dependent variable was used to derive the prognostic equation, in which stepwise selection was used to rank the impact of these prognostic parameters. The Cox proportional hazard model was used to compare the survival rate between risk groups, Harrell's concordance statistic (c-index) was used as a goodness-of-fit measure, and the associated 95% CIs were used to evaluate the discrimination of the risk assessment tools. The Kaplan-Meier method was used to estimate 1-year survival from baseline for each of the risk score groups for both risk calculators (REVEAL 2.0 and REVEAL Lite 2). Simple κ values were calculated to examine the agreement between REVEAL 2.0 and REVEAL Lite 2 on risk group classifications. C-indexes were used to evaluate the impact of missing factors when one or more individual factors were missing from the model on the discrimination of REVEAL Lite 2. All analyses were conducted using SAS version 9.4 software (SAS Institute). In total, 2,529 of the 3,515 patients enrolled in REVEAL Registry were eligible for inclusion in our analyses (e-Fig 1). Proportions of patients with available data for each variable and handling of missing data were reported previously.7Benza R.L. Gomberg-Maitland M. Elliott C.G. et al.Predicting survival in patients with pulmonary arterial hypertension: the REVEAL risk score calculator 2.0 and comparison with ESC/ERS-based risk assessment strategies.Chest. 2019; 156: 323-337Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (342) Google Scholar Patient demographics and clinical characteristics for these patients at 1 year after enrollment are presented in Table 2. Approximately 50% of patients had idiopathic PAH (IPAH) and 25% had connective tissue-associated PAH (CTD-PAH). Most patients (approximately 87%) were classified as NYHA FC II/III.Table 2Patient Demographics and Clinical Characteristics at 1 Year After EnrollmentCharacteristicPatients With 1 y of Follow-up (N = 2,529)Age, mean (SD), y53.6 (14.3)Sex, No. (%)… Male505 (20.0) Female2,024 (80.0)Race, No. (%)… White1,809 (71.5) Black330 (13.0) Hispanic228 (9.0) Asian or Pacific Islander85 (3.4) Native American or Native Alaskan16 (0.6) Other22 (0.9) Unknown39 (1.5)WHO group I PAH subgroup, No. (%)… Idiopathic1,171 (46.3) HeritableaSome, but not all, had confirmed BMPR2 or ALK1 mutations.74 (2.9) Other18 (0.7)PAH associated with… Connective tissue disease649 (25.7) Congenital heart disease244 (9.6) Portal hypertension139 (5.5) HIV48 (1.9) Other186 (7.4)Modified NYHA or WHO FC, No. (%)bData were missing for 99 patients.… I203 (8.4) II1,003 (41.3) III1,116 (45.9) IV108 (4.4)FC = functional class; NYHA = New York Heart Association; PAH = pulmonary arterial hypertension; WHO = World Health Organization.a Some, but not all, had confirmed BMPR2 or ALK1 mutations.b Data were missing for 99 patients. Open table in a new tab FC = functional class; NYHA = New York Heart Association; PAH = pulmonary arterial hypertension; WHO = World Health Organization. Kaplan-Meier survival curves to 5 years by REVEAL 2.0 and REVEAL Lite 2 are shown in Figure 1A and 1B, respectively. Both demonstrate clear separation of risk between each risk stratum. The results of the Kaplan-Meier, hazard ratio, and c-index calculations for 1-year survival are presented in Table 3. These data show that REVEAL Lite 2 approximates the "parent" REVEAL 2.0 risk calculator at discriminating among patients at low, intermediate, or high risk for 1-year mortality (based on c-index). This was the case regardless of whether the data were compared using categorical or numerical values. The c-indexes using categorical values were 0.73 (95% CI, 0.71-0.75) and 0.70 (95% CI, 0.68-0.72) for REVEAL 2.0 and REVEAL Lite 2, respectively. The c-indexes, using the original numerical values, were 0.76 (95% CI, 0.74-0.78) and 0.73 (95% CI, 0.71-0.75) for REVEAL 2.0 and REVEAL Lite 2, respectively. Because REVEAL 2.0 was developed based on data at 12 months of follow-up (as baseline), we also examined whether REVEAL Lite 2 provides consistent discrimination at the time of enrollment. When we applied REVEAL Lite 2 to value at enrollment (N = 3,046 PAH patients), the c-index was 0.71 (95% CI, 0.69-0.73), indicating good discrimination. We calculated the c-index for IPAH (n = 1,171) and CTD-PAH (n = 649) subgroups separately using REVEAL Lite 2. C-indexes, using the original numerical values, were 0.74 (95% CI, 0.71-0.77) and 0.76 (95% CI, 0.73-0.79) and, using categorical values, were 0.71 (95% CI, 0.68-0.74) and 0.72 (95% CI, 0.69-0.75) for IPAH and CTD-PAH, respectively.Table 3Hazard Ratios and Concordance Indexes for Estimation of 1-Year MortalityRisk Assessment Strategy and Risk GroupNo. of Patients (%)Kaplan-Meier Estimated Mortality at 1 y, % (95% CI)HR (95% CI) Compared With Low-Risk GroupC-Index (95% CI), Three-Category/OriginalREVEAL 2.0 (N = 2,529) Low (score, ≤ 6)1,073 (42.4)1.9 (1.1-2.7)NA0.73 (0.71-0.75)/0.76 (0.74-0.78) Intermediate (score, 7-8)692 (27.4)6.5 (4.7-8.4)2.73 (2.2-3.4) High (score, ≥ 9)764 (30.2)25.8 (22.7-28.9)8.09 (6.6-9.9)REVEAL Lite 2 (N = 2,529) Low (score, ≤ 5)960 (38.0)2.9 (1.8-3.9)NA0.70 (0.68-0.72)/0.73 (0.71-0.75) Intermediate (score, 6-7)883 (34.9)7.1 (5.4-8.8)2.27 (1.8-2.8) High (score, ≥ 8)686 (27.1)25.1 (21.9-28.4)6.35 (5.2-7.8)c-index = Harrell's concordance statistic; HR, hazard ratio; NA = not applicable. See Table 1 legend for expansion of other abbreviation. Open table in a new tab c-index = Harrell's concordance statistic; HR, hazard ratio; NA = not applicable. See Table 1 legend for expansion of other abbreviation. Cox proportional hazard multivariate analysis showed that all variables and scores were independent prognosticators of survival and that higher risk score was associated with higher risk of death (e-Table 1). Predicted 1-year survival was computed as follows: S0(1)exp(Z′βγ), where S0(1) is the baseline survivor function (0.925), Z′β is the linear component, and γ is the shrinkage coefficient (0.976). The core of the prognostic equation is Z, the linear component of the Cox model (e-Table 2). All parameters were found to be highly predictive (based on χ 2 value for individual variables), with the exceptions of heart rate and NYHA or WHO FC I (e-Table 1). However, it is important to note that only 203 patients (8.4%) in the analysis sample had NYHA or WHO FC I disease. The model indicated that the most hig

Currently, the fully magnetically levitated left ventricular assist device (LVAD) HeartMate 3 (HM3) is the only commercially available device for advanced heart failure (HF) patients. However, the left ventricular (LV) functional and structural changes following mechanical unloading and circulatory support (MCS) with the HM3 have not been investigated. We compared the reverse remodeling induced by the HM3 to older generation continuous-flow LVADs. Chronic HF patients (n = 405) undergoing MCS with HeartWare Ventricular Assist Device (HVAD, n = 115), HM3 (n = 186), and HeartMate II (HM2, n = 104) at four programs were included. Echocardiograms were obtained preimplant and at 1, 3, 6, and 12 months following LVAD implantation. There were no differences in the postimplant serial LV ejection fraction (LVEF) between the devices. The postimplant LV internal diastolic diameter (LVIDd) was significantly lower for HM2 at 3 and 6 months compared with HVAD and HM3. The proportion of patients achieving “cardiac reverse remodeling responder” status (defined as LVEF improvement to ≥40% and LVIDD ≤5.9 cm) was 11.9%, and was similar between devices. HeartMate 3 appears to result in similar cardiac reverse remodeling as older generation CF-LVADs, suggesting that the fully magnetically levitated device technology could provide an effective platform to further study and promote cardiac reverse remodeling.

The Impella 5.0 and 5.5 pumps (Abiomed, Danvers, MA) are large-bore transvalvular micro-axial assist devices used in cardiogenic shock (CS) for patients requiring high-capacity flow. Despite their increasing use, real-world data regarding indications, rates of utilization and clinical outcomes with this therapy are limited. The objective of our study was to examine clinical profiles and outcomes of patients in a contemporary, real-world CS registry of patients who received an Impella 5.0/5.5 alone or in combination with other temporary mechanical circulatory support (tMCS) devices.

The Cardiogenic Shock Working Group-modified Society for Cardiovascular Angiography and Interventions (CSWG-SCAI) staging was developed to risk stratify cardiogenic shock (CS) severity. Data showing progressive changes in SCAI stages and outcomes are limited.

ABSTRACT Mechanical unloading and circulatory support with left ventricular assist devices (LVADs) mediate significant myocardial improvement in a subset of advanced heart failure (HF) patients. The clinical and biological phenomena associated with cardiac recovery are under intensive investigation. Left ventricular (LV) apical tissue, alongside clinical data, were collected from HF patients at the time of LVAD implantation (n=208). RNA was isolated and mRNA transcripts were identified through RNA sequencing and confirmed with RT-qPCR. To our knowledge this is the first study to combine transcriptomic and clinical data to derive predictors of myocardial recovery. We used a bioinformatic approach to integrate 59 clinical variables and 22,373 mRNA transcripts at the time of LVAD implantation for the prediction of post-LVAD myocardial recovery defined as LV ejection fraction (LVEF) ≥40% and LV end-diastolic diameter (LVEDD) ≤5.9cm, as well as functional and structural LV improvement independently by using LVEF and LVEDD as continuous variables, respectively. To substantiate the predicted variables, we used a multi-model approach with logistic and linear regressions. Combining RNA and clinical data resulted in a gradient boosted model with 80 features achieving an AUC of 0.731±0.15 for predicting myocardial recovery. Variables associated with myocardial recovery from a clinical standpoint included HF duration, pre-LVAD LVEF, LVEDD, and HF pharmacologic therapy, and LRRN4CL (ligand binding and programmed cell death) from a biological standpoint. Our findings could have diagnostic, prognostic, and therapeutic implications for advanced HF patients, and inform the care of the broader HF population. GRAPHICAL ABSTRACT

Background: A recent study from the French Pulmonary Hypertension Network showed that stroke volume index (SVI) or mixed venous oxygen saturation (SvO2) may improve risk stratification at follow-up in pulmonary arterial hypertension (PAH) patients with intermediate-risk (according to the European 4-strata system). This resulted in a refined 6-strata system, associated with a discrimination improvement. Research Questions: This 6-strata system has not been externally validated and compared with the U.S. based REVEAL 2.0 risk score. Aims: To externally validate the refined 6-strata system and compare its performance with the current REVEAL 2.0 risk score. Methods: A harmonized dataset from 8 PAH randomized controlled trials generated in collaboration with the FDA was used for this analysis. The REVEAL 2.0 and the refined 6-strata was calculated for individual patients at first follow-up. The outcome assessed was 1-year all-cause death. Discrimination capacities using C-index and 95% confidence interval were calculated. Results: A total of 1,692 PAH patients were included: median age 50 (37, 62) years, mPAP 50 (39, 60) mmHg, PVR 9.0 (6.1, 13.1) WU, 6MWD 393 (330, 441) m, NTproBNP 1,933 (148, 1882) pg/mL. Of these, 99% and 76% of patients classified as strata 1 and 2 (low-risk) by the 6-strata system respectively, were classified as low-risk by REVEAL 2.0. Similarly, majority of patients within the strata 3/4 and 5/6 were classified as intermediate and high risk by REVEAL 2.0, respectively. ( Figure 1 ). C-index were 0.73, 95%CI [0.68, 0.78], 0.75, 95%CI[0.70, 0.80] and 0.78, 95%CI[0.73, 0.83] for the 4-strata, 6-strata and REVEAL 2.0 risk scores, respectively. There were no significant survival differences at 1-year between patients from strata 1 to 4 ( Figure 2 ). Conclusion: This is the first external validation of the modified 6-strata system. Although the discrimination capacities with the 6-strata is higher than with the 4-strata, yet it does not add incremental information regarding 1-year survival compared to REVEAL 2.0 risk score.

None.