Systemic juvenile idiopathic arthritis (JIA) is the most severe subtype of JIA; treatment options are limited. Interleukin-6 plays a pathogenic role in systemic JIA.

Yanick Crow, Sun Hur and colleagues show that gain-of-function mutations in IFIH1 cause a spectrum of neural and immunological phenotypes associated with enhanced interferon signaling. The mutations increase the affinity of IFIH1 for RNA, leading to immune upregulation and inflammatory disease. The type I interferon system is integral to human antiviral immunity. However, inappropriate stimulation or defective negative regulation of this system can lead to inflammatory disease. We sought to determine the molecular basis of genetically uncharacterized cases of the type I interferonopathy Aicardi-Goutières syndrome and of other undefined neurological and immunological phenotypes also demonstrating an upregulated type I interferon response. We found that heterozygous mutations in the cytosolic double-stranded RNA receptor gene IFIH1 (also called MDA5) cause a spectrum of neuroimmunological features consistently associated with an enhanced interferon state. Cellular and biochemical assays indicate that these mutations confer gain of function such that mutant IFIH1 binds RNA more avidly, leading to increased baseline and ligand-induced interferon signaling. Our results demonstrate that aberrant sensing of nucleic acids can cause immune upregulation.

Aicardi–Goutières syndrome is an inflammatory disease occurring due to mutations in any of TREX1 , RNASEH2A , RNASEH2B , RNASEH2C , SAMHD1 , ADAR or IFIH1 . We report on 374 patients from 299 families with mutations in these seven genes. Most patients conformed to one of two fairly stereotyped clinical profiles; either exhibiting an in utero disease‐onset (74 patients; 22.8% of all patients where data were available), or a post‐natal presentation, usually within the first year of life (223 patients; 68.6%), characterized by a sub‐acute encephalopathy and a loss of previously acquired skills. Other clinically distinct phenotypes were also observed; particularly, bilateral striatal necrosis (13 patients; 3.6%) and non‐syndromic spastic paraparesis (12 patients; 3.4%). We recorded 69 deaths (19.3% of patients with follow‐up data). Of 285 patients for whom data were available, 210 (73.7%) were profoundly disabled, with no useful motor, speech and intellectual function. Chilblains, glaucoma, hypothyroidism, cardiomyopathy, intracerebral vasculitis, peripheral neuropathy, bowel inflammation and systemic lupus erythematosus were seen frequently enough to be confirmed as real associations with the Aicardi‐Goutieres syndrome phenotype. We observed a robust relationship between mutations in all seven genes with increased type I interferon activity in cerebrospinal fluid and serum, and the increased expression of interferon‐stimulated gene transcripts in peripheral blood. We recorded a positive correlation between the level of cerebrospinal fluid interferon activity assayed within one year of disease presentation and the degree of subsequent disability. Interferon‐stimulated gene transcripts remained high in most patients, indicating an ongoing disease process. On the basis of substantial morbidity and mortality, our data highlight the urgent need to define coherent treatment strategies for the phenotypes associated with mutations in the Aicardi–Goutières syndrome‐related genes. Our findings also make it clear that a window of therapeutic opportunity exists relevant to the majority of affected patients and indicate that the assessment of type I interferon activity might serve as a useful biomarker in future clinical trials. © 2015 Wiley Periodicals, Inc.

Abstract Objective To evaluate the safety and efficacy of infliximab in the treatment of juvenile rheumatoid arthritis (JRA). Methods This was an international, multicenter, randomized, placebo‐controlled, double‐blind study. One hundred twenty‐two children with persistent polyarticular JRA despite prior methotrexate (MTX) therapy were randomized to receive infliximab or placebo for 14 weeks, after which all children received infliximab through week 44. Patients received MTX plus infliximab 3 mg/kg through week 44, or MTX plus placebo for 14 weeks followed by MTX plus infliximab 6 mg/kg through week 44. Results Although a higher proportion of patients in the 3 mg/kg infliximab group than in the placebo group had achieved responses according to the American College of Rheumatology (ACR) Pediatric 30 (Pedi 30) criteria for improvement at week 14 (63.8% and 49.2%, respectively), the between‐group difference in this primary efficacy end point was not statistically significant ( P = 0.12). By week 16, after the crossover from placebo to infliximab 6 mg/kg when all patients were receiving infliximab, an ACR Pedi 30 response was achieved in 73.2% of all patients. By week 52, ACR Pedi 50 and ACR Pedi 70 responses had been reached in 69.6% and 51.8%, respectively, of patients. Infliximab was generally well tolerated, but the safety profile of infliximab 3 mg/kg appeared less favorable than that of infliximab 6 mg/kg, with more frequent occurrences of serious adverse events, infusion reactions, antibodies to infliximab, and newly induced antinuclear antibodies and antibodies to double‐stranded DNA observed with the 3 mg/kg dose. Conclusion While infliximab at 3 mg/kg and 6 mg/kg showed durable efficacy at 1 year, achievement of the primary efficacy end point at 3 months did not differ significantly between infliximab‐treated and placebo‐treated patients. Safety data indicated that the 6‐mg/kg dose may provide a more favorable risk/benefit profile. These results warrant further investigation in children with JRA.

Abstract Objective To compare the safety and efficacy of parenteral methotrexate (MTX) at an intermediate dosage (15 mg/m 2 /week) versus a higher dosage (30 mg/m 2 /week) in patients with polyarticular‐course juvenile idiopathic arthritis (JIA) who failed to improve while receiving standard dosages of MTX (8–12.5 mg/m 2 /week). Methods In the screening phase, 595 patients who were newly started on a standard dose of MTX were followed up for 6 months. Subsequently, the nonresponders, defined according to the American College of Rheumatology (ACR) pediatric 30% improvement criteria (pediatric 30), were randomized to receive an intermediate dose or higher dose of parenteral MTX for an additional 6 months. Improvement in the screening and randomization phase was defined by the ACR pediatric 30 response, as well as by the 50% and 70% response levels (ACR pediatric 50 and ACR pediatric 70, respectively). Results In the screening phase, after receiving standard doses of MTX, 430 patients (72%) improved according to the ACR pediatric 30, while 360 (61%) met the ACR pediatric 50 and 225 (38%) met the ACR pediatric 70; among these patients, 69 (12%) also met the definition of complete disease control. Of the 133 nonresponders, 80 were randomized to receive an intermediate dose or higher dose of MTX. In the randomization phase, the ACR pediatric 30 response rate was 25 of 40 children (62.5%) in the intermediate‐dose group versus 23 of 40 children (57.5%) in the higher‐dose group. An ACR pediatric 50 response rate was attained by 23 patients (57.5%) receiving an intermediate dose versus 22 (55%) in the higher‐dose group. An ACR pediatric 70 response rate was seen in 18 children (45%) receiving an intermediate dose versus 19 (47.5%) receiving a higher dose. Five children (12.5%) in the intermediate‐dose group versus 4 (10%) receiving the higher dose of MTX also met the definition of complete disease control. None of the intergroup differences in response rate were significant. There were no significant differences in the frequency of adverse events or laboratory abnormalities between the 2 randomized groups. Conclusion This study shows that the plateau of efficacy of MTX in JIA is reached with parenteral administration of 15 mg/m 2 /week and that a further increase in dosage is not associated with any additional therapeutic benefit. MTX should be administered for up to 9–12 months to appreciate its full therapeutic effect.

Objective To evaluate the interleukin-6 receptor inhibitor tocilizumab for the treatment of patients with polyarticular-course juvenile idiopathic arthritis (pcJIA). Methods This three-part, randomised, placebo-controlled, double-blind withdrawal study ( NCT00988221 ) included patients who had active pcJIA for ≥6 months and inadequate responses to methotrexate. During part 1, patients received open-label tocilizumab every 4 weeks (8 or 10 mg/kg for body weight (BW) <30 kg; 8 mg/kg for BW ≥30 kg). At week 16, patients with ≥JIA-American College of Rheumatology (ACR) 30 improvement entered the 24-week, double-blind part 2 after randomisation 1:1 to placebo or tocilizumab (stratified by methotrexate and steroid background therapy) for evaluation of the primary end point: JIA flare, compared with week 16. Patients flaring or completing part 2 received open-label tocilizumab. Results In part 1, 188 patients received tocilizumab (<30 kg: 10 mg/kg (n=35) or 8 mg/kg (n=34); ≥30 kg: n=119). In part 2, 163 patients received tocilizumab (n=82) or placebo (n=81). JIA flare occurred in 48.1% of patients on placebo versus 25.6% continuing tocilizumab (difference in means adjusted for stratification: −0.21; 95% CI −0.35 to −0.08; p=0.0024). At the end of part 2, 64.6% and 45.1% of patients receiving tocilizumab had JIA-ACR70 and JIA-ACR90 responses, respectively. Rates/100 patient-years (PY) of adverse events (AEs) and serious AEs (SAEs) were 480 and 12.5, respectively; infections were the most common SAE (4.9/100 PY). Conclusions Tocilizumab treatment results in significant improvement, maintained over time, of pcJIA signs and symptoms and has a safety profile consistent with that for adults with rheumatoid arthritis. Trial registration number: NCT00988221.

For cost-saving purposes, children and young people with juvenile idiopathic arthritis (JIA) are being switched (for non-medical reasons) from biological originators to biosimilars. Here, we aimed to investigate those who switched from an anti-tumour necrosis factor (TNF) originator to a biosimilar, regarding drug survival and disease activity, compared with a matched cohort who continued the originator.