To evaluate the potential causal effect of glycemic traits on lung cancer and investigate the impact of antihyperglycemic agent-target genes on lung cancer risk. Genetic variants associated with glycemic traits, antihyperglycemic agent-target genes, and lung cancer were extracted from the Meta-Analyses of Glucose and Insulin-related traits Consortium (MAGIC), expression quantitative trait loci (eQTLs), protein quantitative trait loci (pQTLs), and the International Lung Cancer Consortium (ILCCO), respectively. Mendelian randomization (MR) analyses were performed to examine the associations of glycemic traits and antihyperglycemic agent-target genes with lung cancer. Mediation analysis was conducted to explore whether overweight operated as a mediator between antihyperglycemic agents and lung cancer outcomes. Genetically determined glycated hemoglobin A1c levels were associated with squamous cell lung cancer (OR = 1.78; 95% CI, 1.08-2.92; p = 0.023). The PRKAB1 gene (the target of metformin) was associated with a lower risk of developing lung adenocarcinoma (OR = 0.85; 95% CI, 0.76-0.96; p = 0.006). Further mediation analyses did not support overweight as a mediator between PRKAB1 activation and lung adenocarcinoma. Our analyses suggest an association of genetically determined abnormal glycemic traits with squamous cell lung cancer. The potential association between PRKAB1 activation and a reduced risk of developing lung adenocarcinoma appears to be independent of the anti-obesity effects of metformin, suggesting that PRKAB1 activation may have a direct protective effect on lung adenocarcinoma development.

Breast cancer, which is the most prevalent form of cancer among women globally, encompasses various subtypes that demand distinct treatment approaches. The tumor microenvironment and immune response are of crucial significance in the development and progression of breast cancer. Nevertheless, there has been scant evidence concerning the genes within breast cancer - specific immune cells. We utilized summary data-based Mendelian randomization (SMR) to identify genes associated with breast cancer by utilizing expression quantitative trait loci (eQTL) datasets for 14 different immune cell types and genome-wide association studies (GWAS) for overall breast cancer and its subtypes. Furthermore, colocalization analysis was carried out to evaluate whether the observed association in SMR analyses is influenced by the same causal variant. Replication analysis and bulk RNA sequencing (bulkRNA-seq) analysis were employed to validate promising immune genes as potential drug targets. After correcting for the rate of false discovery, we discovered a total of 17 genes in 9 immune cell types that were significantly associated with overall breast cancer and its subtypes. The genes KCNN4, L3MBTL3, ZBTB38, MDM4, and TNFSF10 were identified in overall breast cancer and its subtypes. Colocalization analyses provided robust evidence in support of these associations. Notably, the KCNN4 gene in non-classical MONOcytes (MONOnc) was further validated through replication analysis and bulkRNA-seq analysis. In summary, our research has revealed a repertoire of genes within diverse immune cells associated with breast cancer. KCNN4 gene in non-classical MONOcytes (MONOnc) exhibited a negative association with overall breast cancer and its subtypes, which was identified as a potential drug target for breast cancer, opening up new avenues for therapeutic interventions.