The accurate prediction of protein−ligand binding free energies is a primary objective in computer-aided drug design. The solvation free energy of a small molecule provides a surrogate to the desolvation of the ligand in the thermodynamic process of protein−ligand binding. Here, we use explicit solvent molecular dynamics free energy perturbation to predict the absolute solvation free energies of a set of 239 small molecules, spanning diverse chemical functional groups commonly found in drugs and drug-like molecules. We also compare the performance of absolute solvation free energies obtained using the OPLS_2005 force field with two other commonly used small molecule force fields—general AMBER force field (GAFF) with AM1-BCC charges and CHARMm-MSI with CHelpG charges. Using the OPLS_2005 force field, we obtain high correlation with experimental solvation free energies (R2 = 0.94) and low average unsigned errors for a majority of the functional groups compared to AM1-BCC/GAFF or CHelpG/CHARMm-MSI. However, OPLS_2005 has errors of over 1.3 kcal/mol for certain classes of polar compounds. We show that predictions on these compound classes can be improved by using a semiempirical charge assignment method with an implicit bond charge correction.

In order to introduce flexibility into the simple point-charge (SPC) water model, the impact of the intramolecular degrees of freedom on liquid properties was systematically studied in this work as a function of many possible parameter sets. It was found that the diffusion constant is extremely sensitive to the equilibrium bond length and that this effect is mainly due to the strength of intermolecular hydrogen bonds. The static dielectric constant was found to be very sensitive to the equilibrium bond angle via the distribution of intermolecular angles in the liquid: A larger bond angle will increase the angle formed by two molecular dipoles, which is particularly significant for the first solvation shell. This result is in agreement with the work of Höchtl et al. [J. Chem. Phys. 109, 4927 (1998)]. A new flexible simple point-charge water model was derived by optimizing bulk diffusion and dielectric constants to the experimental values via the equilibrium bond length and angle. Due to the large sensitivities, the parametrization only slightly perturbs the molecular geometry of the base SPC model. Extensive comparisons of thermodynamic, structural, and kinetic properties indicate that the new model is much improved over the standard SPC model and its overall performance is comparable to or even better than the extended SPC model.

Designing tight-binding ligands is a primary objective of small-molecule drug discovery. Over the past few decades, free-energy calculations have benefited from improved force fields and sampling algorithms, as well as the advent of low-cost parallel computing. However, it has proven to be challenging to reliably achieve the level of accuracy that would be needed to guide lead optimization (∼5× in binding affinity) for a wide range of ligands and protein targets. Not surprisingly, widespread commercial application of free-energy simulations has been limited due to the lack of large-scale validation coupled with the technical challenges traditionally associated with running these types of calculations. Here, we report an approach that achieves an unprecedented level of accuracy across a broad range of target classes and ligands, with retrospective results encompassing 200 ligands and a wide variety of chemical perturbations, many of which involve significant changes in ligand chemical structures. In addition, we have applied the method in prospective drug discovery projects and found a significant improvement in the quality of the compounds synthesized that have been predicted to be potent. Compounds predicted to be potent by this approach have a substantial reduction in false positives relative to compounds synthesized on the basis of other computational or medicinal chemistry approaches. Furthermore, the results are consistent with those obtained from our retrospective studies, demonstrating the robustness and broad range of applicability of this approach, which can be used to drive decisions in lead optimization.

Accurate and reliable calculation of protein-ligand binding affinities remains a hotbed of computer-aided drug design research. Despite the potentially large impact FEP (free energy perturbation) may have in drug design projects, practical applications of FEP in industrial contexts have been limited. In this work, we use a recently developed method, FEP/REST (free energy perturbation/replica exchange with solute tempering), to calculate the relative binding affinities for a set of congeneric ligands binding to the CDK2 receptor. We compare the FEP/REST results with traditional FEP/MD (molecular dynamics) results and MM/GBSA (molecular mechanics/Generalized Born Surface Area model) results and examine why FEP/REST performed notably better than these other methods, as well as why certain ligand mutations lead to large increases of the binding affinity while others do not. We also introduce a mathematical framework for assessing the consistency and reliability of the calculations using cycle closures in FEP mutation paths.

Accurate identification of Seriola dumerili (SD) offers crucial technical support for aquaculture practices and behavioral research of this species. However, the task of discerning S. dumerili from complex underwater settings, fluctuating light conditions, and schools of fish presents a challenge. This paper proposes an intelligent recognition model based on the YOLOv8 network called SD-YOLOv8. By adding a small object detection layer and head, our model has a positive impact on the recognition capabilities for both close and distant instances of S. dumerili, significantly improving them. We construct a convenient S. dumerili dataset and introduce the deformable convolution network v2 (DCNv2) to enhance the information extraction process. Additionally, we employ the bottleneck attention module (BAM) and redesign the spatial pyramid pooling fusion (SPPF) for multidimensional feature extraction and fusion. The Inner-MPDIoU bounding box regression function adjusts the scale factor and evaluates geometric ratios to improve box positioning accuracy. The experimental results show that our SD-YOLOv8 model achieves higher accuracy and average precision, increasing from 89.2% to 93.2% and from 92.2% to 95.7%, respectively. Overall, our model enhances detection accuracy, providing a reliable foundation for the accurate detection of fishes.