BackgroundEarly reports on patients with cancer and COVID-19 have suggested a high mortality rate compared with the general population. Patients with thoracic malignancies are thought to be particularly susceptible to COVID-19 given their older age, smoking habits, and pre-existing cardiopulmonary comorbidities, in addition to cancer treatments. We aimed to study the effect of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection on patients with thoracic malignancies.MethodsThe Thoracic Cancers International COVID-19 Collaboration (TERAVOLT) registry is a multicentre observational study composed of a cross-sectional component and a longitudinal cohort component. Eligibility criteria were the presence of any thoracic cancer (non-small-cell lung cancer [NSCLC], small-cell lung cancer, mesothelioma, thymic epithelial tumours, and other pulmonary neuroendocrine neoplasms) and a COVID-19 diagnosis, either laboratory confirmed with RT-PCR, suspected with symptoms and contacts, or radiologically suspected cases with lung imaging features consistent with COVID-19 pneumonia and symptoms. Patients of any age, sex, histology, or stage were considered eligible, including those in active treatment and clinical follow-up. Clinical data were extracted from medical records of consecutive patients from Jan 1, 2020, and will be collected until the end of pandemic declared by WHO. Data on demographics, oncological history and comorbidities, COVID-19 diagnosis, and course of illness and clinical outcomes were collected. Associations between demographic or clinical characteristics and outcomes were measured with odds ratios (ORs) with 95% CIs using univariable and multivariable logistic regression, with sex, age, smoking status, hypertension, and chronic obstructive pulmonary disease included in multivariable analysis. This is a preliminary analysis of the first 200 patients. The registry continues to accept new sites and patient data.FindingsBetween March 26 and April 12, 2020, 200 patients with COVID-19 and thoracic cancers from eight countries were identified and included in the TERAVOLT registry; median age was 68·0 years (61·8–75·0) and the majority had an Eastern Cooperative Oncology Group performance status of 0–1 (142 [72%] of 196 patients), were current or former smokers (159 [81%] of 196), had non-small-cell lung cancer (151 [76%] of 200), and were on therapy at the time of COVID-19 diagnosis (147 [74%] of 199), with 112 (57%) of 197 on first-line treatment. 152 (76%) patients were hospitalised and 66 (33%) died. 13 (10%) of 134 patients who met criteria for ICU admission were admitted to ICU; the remaining 121 were hospitalised, but were not admitted to ICU. Univariable analyses revealed that being older than 65 years (OR 1·88, 95% 1·00–3·62), being a current or former smoker (4·24, 1·70–12·95), receiving treatment with chemotherapy alone (2·54, 1·09–6·11), and the presence of any comorbidities (2·65, 1·09–7·46) were associated with increased risk of death. However, in multivariable analysis, only smoking history (OR 3·18, 95% CI 1·11–9·06) was associated with increased risk of death.InterpretationWith an ongoing global pandemic of COVID-19, our data suggest high mortality and low admission to intensive care in patients with thoracic cancer. Whether mortality could be reduced with treatment in intensive care remains to be determined. With improved cancer therapeutic options, access to intensive care should be discussed in a multidisciplinary setting based on cancer specific mortality and patients' preference.FundingNone.

Importance Whether patients with Child-Pugh class B (CP-B) cancer with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC) benefit from active anticancer treatment vs best supportive care (BSC) is debated. Objective To evaluate the association of immune checkpoint inhibitor (ICI)–based therapies vs BSC with overall survival (OS) of patients with uHCC and CP-B liver dysfunction. Design, Setting, and Participants This retrospective, multicenter, international clinical case series examined data of patients with CP-B with uHCC who were receiving first-line ICI-based regimens from September 2017 to December 2022 whose data were extracted from an international consortium and compared with a cohort of patients with CP-B receiving BSC. Patients were treated in tertiary care centers across Europe, US, and Asia in routine clinical practice. After applying the inclusion criteria, 187 and 156 patients were left in the ICI and BSC groups, respectively. The propensity score was calculated for the following variables: age, alpha-fetoprotein levels, Child-Pugh score, extrahepatic spread, portal vein tumor thrombosis, cirrhosis, ascites, and baseline Eastern Cooperative Oncology Group performance status. Exposures Patients in the ICI group received first-line systemic therapy with either atezolizumab plus bevacizumab (A+B) (n = 141) or nivolumab (n = 46). Main Outcomes and Measures OS in the inverse probability of treatment weighting (IPTW) populations was the main outcome, and it was estimated with Kaplan-Meier method; univariable Cox regression test was used to make comparisons between the 2 groups. Results The median age was 66 (IQR, 61-72) and 73 (IQR, 66-81) years in the ICI (33 women [18%]) and BSC groups (41 women [26%]), respectively. In the IPTW populations, median OS was significantly longer in the ICI group (7.50 months; 95% CI, 5.62-11.15) compared with BSC (4.04 months; 95% CI, 3.03-5.03; hazard ratio, 0.59; 95% CI, 0.43-0.80; P < .001). Multivariable analysis confirmed that ICI exposure was associated with a reduction of approximately 50% in the risk of death (hazard ratio, 0.55; 95% CI, 0.35-0.86; P < .001), and the presence of portal vein tumor thrombosis, an Eastern Cooperative Oncology Group performance score of greater than 1, and alpha-fetoprotein levels of 400 ng/mL or greater were associated with increased risk of death. Conclusions and Relevance The results of this case series provide comparative evidence of improved survival in association with ICI treatment compared with BSC in patients with uHCC with CP-B liver dysfunction.

Older patients have similar immune checkpoint inhibitor efficacy and rates of adverse events as younger patients, but appear to have decreased tolerability, particularly in the oldest patient cohort (>80 years), often leading to early cessation of therapy. We aimed to determine whether early discontinuation impacts efficacy of anti-PD-1 therapy in patients ≥80 years old. In this retrospective, multicenter, international cohort study, we examined 773 patients with 4 tumor types who were at least 80 years old and treated with anti-PD-1 therapy. We determined response rate, overall survival (OS), and progression-free survival (PFS) in patients who discontinued therapy early (<12 months) for reasons other than progression or death. We used descriptive statistics for demographics, response, and toxicity rates. Survival statistics were described using Kaplan Meier curves. Median (range) age at anti-PD-1 initiation was 83.0 (75.8-97.0) years. The cancer types included were melanoma (n = 286), non-small cell lung cancer (NSCLC) (n = 345), urothelial cell carcinoma (UCC) (n = 108), and renal cell carcinoma (RCC) (n = 34). Of these, 102 met the primary endpoint of <12 months to discontinuation for reasons other than death or progression. Median PFS and OS, respectively, for these patients were 34.4 months and 46.6 months for melanoma, 15.8 months and 23.4 months for NSCLC, and 10.4 months and 15.8 months for UCC. This study suggests geriatric patients who have demonstrated therapeutic benefit and discontinued anti-PD-1 therapy at less than 12 months of duration for reasons other than progression may have durable clinical benefit without additional therapy.

Guidelines historically recommended mono-chemotherapy for the 1st line treatment of elderly patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) and poor performance status (PS). Nowadays, there is no clear indication whether chemo-immunotherapy (chemo-IO) combinations can be effectively delivered in this population. We collected induction chemotherapy data in consecutive patients with advanced NSCLC treated with carboplatin-based chemotherapy regimens plus pembrolizumab, to compute the received dose intensity (RDI) from standard regimens or patient-tailored regimens modified due to age, comorbidities and PS. Comorbidities were stratified according to the comorbidity-polypharmacy score (CPS). The established cut-off of ≥85% for RDI was used to define adequate delivery. 116 pts were treated from Feb-20 to July-23, of whom 96 and 20 with non-squamous and squamous NSCLC, treated with carboplatin-pemetrexed or carboplatin-paclitaxel doublets plus pembrolizumab, respectively. The majority of patients were aged ≥ 70 years (52.6%), the median CPS was 5, with 58.6% having a CPS ≥5, whilst 47.4%, 44.8% and 7.8% had an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) - PS of 0, 1 and 2, respectively. PD-L1 TPS were <1% in 31.9% and 1-49% in 65.4%. Overall, 47.4% received a priori modified regimens due to poor PS, age, or comorbidities. Among patients with non-squamous NSCLC, median received doses of carboplatin and pemetrexed were 1.37 AUC/week and 138.8 mg/m2/week, with RDIs of 86% and 75% (p < 0.01) for patients treated with standard or modified regimens, respectively. Of note, the RDI was 57.9% among patients with ECOG-PS 2. However, patients treated with modified regimens experienced similar toxicities as those treated with standard regimens, despite being older (p < 0.01), with higher PS (p < 0.01) and more comorbid (p = 0.03). Patients treated with modified regimens achieved a shorter survival (7.1 vs 13.9 months), which is comparable to IO-free historical controls. Among patients with squamous NSCLC, 90% received modified regimens upfront, with median received doses of carboplatin and paclitaxel of 1.19 AUC/week and 40 mg/m2/week, and an overall RDI of 73.5%. Although regimen modifications ensure a safe administration of chemotherapy plus pembrolizumab in frail patients, the RDI seems to be subtherapeutic, especially in those with squamous histology. Dedicated trials are needed to implement combination strategies in this population.

2607 Background: Mechanistic evidence suggests opioid signaling to modulate anti-tumor immunity. Whether opioids exposure may affect outcome of patients (pts) treated with immune checkpoint inhibitors is unproven, with clinical evidence being flawed by the negative associative bias between pain and higher burden of disease. Methods: We conducted a post-hoc analysis of the phase 3 OAK (NCT02008227) and phase 2 POPLAR (NCT01903993) trials, which randomized (1:1) pts with advanced NSCLC to receive either atezolizumab or docetaxel. We assessed the differential impact of early opioids exposure (EOE), defined as a minimum of 7 days exposure to any systemic opioids in the time window ranging between -30 to +30 from treatment initiation on efficacy from immunotherapy vs chemotherapy. Pts with ≤30 days survival follow-up were excluded to avoid immortal time bias. Results: After the exclusion of 60 pts, 718 and 686 pts treated with atezolizumab and docetaxel were included, with 341 (47.5%) and 308 (44.9%) pts with EOE respectively (p=0.32) and a median follow-up of 25.5 months (95% CI: 22.8-25.9). Baseline characteristics was balanced across cohorts. In the pooled population, EOE was significantly associated with poorer ECOG-PS (p<0.01) and burden of disease (p<0.01). Univariable analysis showed EOE to be significantly associated with decreased objective response rate (ORR, 11.7% vs 19.8%, p<0.01) and progression free survival (PFS, 1.9 vs 4.2 months, p<0.01) in the atezolizumab cohort, whereas no effect on ORR (17.7% vs 14.4%, p=0.25) and a less pronounced effect on PFS (3.5 vs 4.1 months, p=0.02) was reported for the docetaxel cohort. The pooled multivariable backward stepwise Cox regression used to select variables for validating the results individuated ECOG-PS, histology, tumor burden and race. In multivariable models EOE was associated with decreased ORR (OR 0.58, 95%CI: 0.37-0.92), increased risk of progression (HR 1.47, 95%CI: 1.26-1.72) and death (HR 1.70, 95%CI: 1.42-2.03) in the atezolizumab cohort while no negative impact on ORR/PFS was confirmed among the docetaxel cohort, with a less strong effect on OS (HR 1.44, 95%CI: 1.21-1.72). Multivariable interaction tests confirmed the differential impact of EOE on ORR (p<0.01) and PFS (p<0.01) between treatment modalities (immunotherapy vs chemotherapy). The results were additionally confirmed using IPTW models including all the baseline variables with an optimal distribution (SMD <0.05). Conclusions: EOE is associated with worse response/PFS from immunotherapy but not from chemotherapy exposure, suggesting a possible immune-modulating effect of opioids signaling on anti-tumor immunity. Considering that systemic opioids are the cornerstone of pain management in oncology further research for mitigation strategies, such as the potential use of PAMORAs, is needed. Clinical trial information: NCT02008227 and NCT01903993 .

Background Receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand (RANKL) can directly promote tumor growth and indirectly support tumor immune evasion by altering the tumor microenvironment and immune cell responses. This study aimed to assess the prognostic significance of soluble RANKL in patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) receiving programmed cell death 1 (PD1)/programmed death-ligand 1 (PDL1) checkpoint inhibitor therapy. Methods Plasma RANKL levels were measured in 100 patients with advanced NSCLC without bone metastases undergoing monotherapy with PD1/PDL1 checkpoint inhibitors. To establish the optimal cut-off value, we used the Cutoff Finder package in R. Survival curves for four distinct patient groups, according to their RANKL and PDL1 levels (high or low), were generated using the Kaplan-Meier method and compared with the log-rank test. The Cox regression model calculated HRs and 95% CIs for overall survival (OS) and progression-free survival (PFS). Results The optimal RANKL cut-off was established at 280.4 pg/mL, categorizing patients into groups with high or low RANKL levels. A significant association was observed between increased RANKL concentrations and decreased survival rates at 24 months, only within the subgroup expressing high levels of PDL1 (p=0.002). Additionally, low RANKL levels in conjunction with elevated PDL1 expression correlated with improved PFS (median 22 months, 95% CI 6.70 to 50 vs median 4 months, 95% CI 3.0 to 7.30, p=0.009) and OS (median 26 months, 95% CI 20 to not reached vs median 7 months, 95% CI 6 to 13, p=0.003), indicating RANKL’s potential as an indicator of adverse prognosis in these patients. Multivariate analysis identified RANKL as an independent negative prognostic factor for both PFS and OS, regardless of other clinicopathological features. Conclusion These results highlight the prognostic and predictive value of RANKL specifically in patients with high PDL1 expression.

8633 Background: Immune checkpoint inhibition (ICI) has significantly improved survival in patients (pts) with metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC). While ICI duration is commonly limited to two years, the optimal duration of ICI and post-progression treatment outcomes in pts who received at least two years of ICI are unknown. Methods: We conducted an international, multi-center study of pts with metastatic NSCLC treated with ICI for at least two years to characterize clinical outcomes and post-progression treatment patterns. Log-rank tests were used to test for differences in event-time distributions, and Cox proportional hazards models were used to estimate HRs. Results: We identified 255 pts with metastatic NSCLC treated with ICI alone (N=210, 82.3%) or ICI + chemotherapy (N=45, 17.7%) for least two years. Median age was 63.0, 42.4% were women, 93.0% had history of tobacco use, 79.2% had adenocarcinoma histology, 61.4% had a PD-L1 TPS ≥50%. From the start of ICI, the median time to progression (mTTP) was 6.9 years (95%CI 4.9-NR) and the median overall survival (mOS) was 9.5 years (95%CI 8.0-NR). Pts wo achieved a complete/partial response to ICI had a significantly longer mTTP (HR 0.41, P<0.01) and mOS (HR 0.30, P<0.01) compared to those with a best objective response of stable disease. Patients with high PD-L1 ≥50% (HR 0.6, P=0.02 vs PD-L1 <50%), very high tumor mutational burden (TMB) ≥20 mut/Mb (HR 0.7, P=0.03, vs <20 mut/Mb) and ever smoking status (HR 0.52, P=0.04, vs never smokers) had also significantly longer mTTP. There was no difference in mTTP (HR: 0.98, P=0.94) and mOS (HR: 0.61, P=0.06) between pts who stopped ICI at two years of treatment (N=112) and those who continued ICI beyond two years (N=143). Among 96 pts who progressed after ICI, 33.3% (N=32) received local ablative therapies (surgery or radiation), 9.3% (N=9) pts received systemic chemotherapy and 31.2% (N=30) pts received ICI retreatment. Among those retreated with ICI, the response rate was 63%, mTTP and mOS from the date of start of ICI retreatment were 22.7 (95%CI 11.2-NR), and 41.7 months (19.3-NR), respectively. Clinico-genomic predictors of response to ICI retreatment included higher TMB at baseline (15 vs 7.6 mut/Mb, P<0.001), adenocarcinoma histology (94.4% vs 50.0%, P=0.01), and longer ICI treatment duration prior to retreatment (31.2 vs 24.5 months, P=0.02). Conclusions: Pts who received a minimum of two years of treatment with ICI experienced unprecedented long-term survival. There was no difference in outcomes between pts who stopped at two years compared to those who continue therapy. After completing two years of initial ICI therapy, a large fraction of pts who subsequently experience disease progression and are retreated with ICI experience an objective response, particularly those with longer duration of prior ICI treatment, higher TMB, and adenocarcinoma histology.

Trabectedin, approved for the treatment of soft tissue sarcoma (STS), interferes with cell division and genetic transcription processes. Due to its strong anti-tumor activity in only certain histotypes, several studies on trabectedin combinations are currently ongoing to improve its efficacy. In this study, we aimed to investigate novel potential therapeutic strategies to enhance the anti-tumor effect of trabectedin using integrated in silico, in vitro, and in vivo approaches. For in silico analysis, we screened two public datasets, GSEA M5190 and TCGA SARC. Fibrosarcoma, leiomyosarcoma, dedifferentiated, and myxoid liposarcoma cell lines were used for in vitro studies. For in vivo experiments, fibrosarcoma orthotopic murine model was developed. In silico analysis identified Glo1 as the only druggable target upregulated after trabectedin treatment and correlated with poor prognosis. The specific Glo1 inhibitor, S-p-bromobenzylglutathione cyclopentyl diester (BBGC), increased trabectedin cytotoxicity in STS cells, and restored drug sensitivity in myxoid liposarcoma cells resistant to trabectedin. Moreover, the combined treatment with BBGC and trabectedin had a synergistic antitumor effect in vivo without any additional toxicity to mice. Based on these results, we believe that BBGC warrants further investigation to evaluate its potential clinical use in combination with trabectedin.