Purpose There are no approved treatments for recurrent/metastatic head and neck squamous cell carcinoma refractory to platinum and cetuximab. In the single-arm, phase II KEYNOTE-055 study, we evaluated pembrolizumab, an anti-programmed death 1 receptor antibody, in this platinum- and cetuximab-pretreated population with poor prognosis. Methods Eligibility stipulated disease progression within 6 months of platinum and cetuximab treatment. Patients received pembrolizumab 200 mg every 3 weeks. Imaging was performed every 6 to 9 weeks. Primary end points: overall response rate (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors v1.1, central review) and safety. Efficacy was assessed in all dosed patients and in subgroups on the basis of programmed death ligand 1 (PD-L1) expression and human papillomavirus (HPV) status. Results Among 171 patients treated, 75% received two or more prior lines of therapy for metastatic disease, 82% were PD-L1 positive, and 22% were HPV positive. At the time of analysis, 109 patients (64%) experienced a treatment-related adverse event; 26 patients (15%) experienced a grade ≥ 3 event. Seven patients (4%) discontinued treatment, and one died of treatment-related adverse events. Overall response rate was 16% (95% CI, 11% to 23%), with a median duration of response of 8 months (range, 2+ to 12+ months); 75% of responses were ongoing at the time of analysis. Response rates were similar in all HPV and PD-L1 subgroups. Median progression-free survival was 2.1 months, and median overall survival was 8 months. Conclusion Pembrolizumab exhibited clinically meaningful antitumor activity and an acceptable safety profile in recurrent/metastatic head and neck squamous cell carcinoma previously treated with platinum and cetuximab.

Myeloid suppressor cells (MSCs) producing high levels of arginase I block T cell function by depleting l-arginine in cancer, chronic infections, and trauma patients. In cancer, MSCs infiltrating tumors and in circulation are an important mechanism for tumor evasion and impair the therapeutic potential of cancer immunotherapies. However, the mechanisms that induce arginase I in MSCs in cancer are unknown. Using the 3LL mouse lung carcinoma, we aimed to characterize these mechanisms. Arginase I expression was independent of T cell–produced cytokines. Instead, tumor-derived soluble factors resistant to proteases induced and maintained arginase I expression in MSCs. 3LL tumor cells constitutively express cyclooxygenase (COX)-1 and COX-2 and produce high levels of PGE2. Genetic and pharmacological inhibition of COX-2, but not COX-1, blocked arginase I induction in vitro and in vivo. Signaling through the PGE2 receptor E-prostanoid 4 expressed in MSCs induced arginase I. Furthermore, blocking arginase I expression using COX-2 inhibitors elicited a lymphocyte-mediated antitumor response. These results demonstrate a new pathway of prostaglandin-induced immune dysfunction and provide a novel mechanism that can help explain the cancer prevention effects of COX-2 inhibitors. Furthermore, an addition of arginase I represents a clinical approach to enhance the therapeutic potential of cancer immunotherapies.

Purpose Human papillomavirus (HPV)–associated oropharyngeal squamous cell carcinoma (OPSCC) is treatment-responsive. Definitive chemoradiation results in high cure rates but causes long-term toxicity and may represent overtreatment of some patients. This phase II trial evaluated whether complete clinical response (cCR) to induction chemotherapy (IC) could select patients with HPV-associated OPSCC for reduced radiation dose as a means of sparing late sequelae. Methods Patients with HPV16 and/or p16-positive, stage III-IV OPSCC received three cycles of IC with cisplatin, paclitaxel, and cetuximab. Patients with primary-site cCR to IC received intensity-modulated radiation therapy (IMRT) 54 Gy with weekly cetuximab; those with less than cCR to IC at the primary site or nodes received 69.3 Gy and cetuximab to those regions. The primary end point was 2-year progression-free survival. Results Of the 90 patients enrolled, 80 were evaluable. Their median age was 57 years (range, 35 to 73 years), with the majority having stage T1-3N0-N2b OPSCC and a history of ≤ 10 pack-years of cigarette smoking. Three cycles of IC were delivered to 77 of the 80 patients. Fifty-six patients (70%) achieved a primary-site cCR to IC and 51 patients continued to cetuximab with IMRT 54 Gy. After median follow-up of 35.4 months, 2-year progression-free survival and overall survival rates were 80% and 94%, respectively, for patients with primary-site cCR treated with 54 Gy of radiation (n = 51); 96% and 96%, respectively, for patients with < T4, < N2c, and ≤ 10 pack-year smoking history who were treated with ≤ 54 Gy of radiation (n = 27). At 12 months, significantly fewer patients treated with a radiation dose ≤ 54 Gy had difficulty swallowing solids (40% v 89%; P = .011) or had impaired nutrition (10% v 44%; P = .025). Conclusion For IC responders, reduced-dose IMRT with concurrent cetuximab is worthy of further study in favorable-risk patients with HPV-associated OPSCC. Radiation dose reduction resulted in significantly improved swallowing and nutritional status.

The NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) for Head and Neck Cancers provide treatment recommendations for cancers of the lip, oral cavity, pharynx, larynx, ethmoid and maxillary sinuses, and salivary glands. Recommendations are also provided for occult primary of the head and neck (H&N), and separate algorithms have been developed by the panel for very advanced H&N cancers. These NCCN Guidelines Insights summarize the panel's discussion and most recent recommendations regarding the increase in human papillomavirus–associated oropharyngeal cancer and the availability of immunotherapy agents for treatment of patients with recurrent or metastatic H&N cancer.

This selection from the NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) for Head and Neck Cancers focuses on glottic laryngeal cancer, which is the most common type of laryngeal cancer and has an excellent cure rate. The lymphatic drainage of the glottis is sparse, and early stage primaries rarely spread to regional nodes. Because hoarseness is an early symptom, most glottic laryngeal cancer is early stage at diagnosis. Updates to these guidelines for 2014 include revisions to "Principles of Radiation Therapy" for each site and "Principles of Surgery," and the addition of a new section on "Principles of Dental Evaluation and Management."

Importance

 Dual blockade of programmed death ligand 1 (PD-L1) and cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4 (CTLA-4) may overcome immune checkpoint inhibition. It is unknown whether dual blockade can potentiate antitumor activity without compromising safety in patients with recurrent or metastatic head and neck squamous cell carcinoma (R/M HNSCC) and low or no PD-L1 tumor cell expression. 

Objective

 To assess safety and objective response rate of durvalumab combined with tremelimumab. 

Design, Setting, and Participants

 The CONDOR study was a phase 2, randomized, open-label study of Durvalumab, Tremelimumab, and Durvalumab in Combination With Tremelimumab in Patients With R/M HNSCC. Eligibility criteria included PD-L1–low/negative disease that had progressed after 1 platinum-containing regimen in the R/M setting. Patients were randomized (N = 267) from April 15, 2015, to March 16, 2016, at 127 sites in North America, Europe, and Asia Pacific. 

Interventions

 Durvalumab (20 mg/kg every 4 weeks) + tremelimumab (1 mg/kg every 4 weeks) for 4 cycles, followed by durvalumab (10 mg/kg every 2 weeks), or durvalumab (10 mg/kg every 2 weeks) monotherapy, or tremelimumab (10 mg/kg every 4 weeks for 7 doses then every 12 weeks for 2 doses) monotherapy. 

Main Outcomes and Measures

 Safety and tolerability and efficacy measured by objective response rate. 

Results

 Among the 267 patients (220 men [82.4%]), median age (range) of patients was 61.0 (23-82) years. Grade 3/4 treatment-related adverse events occurred in 21 patients (15.8%) treated with durvalumab + tremelimumab, 8 (12.3%) treated with durvalumab, and 11 (16.9%) treated with tremelimumab. Grade 3/4 immune-mediated adverse events occurred in 8 patients (6.0%) in the combination arm only. Objective response rate (95% CI) was 7.8% (3.78%-13.79%) in the combination arm (n = 129), 9.2% (3.46%-19.02%) for durvalumab monotherapy (n = 65), and 1.6% (0.04%-8.53%) for tremelimumab monotherapy (n = 63); median overall survival (95% CI) for all patients treated was 7.6 (4.9-10.6), 6.0 (4.0-11.3), and 5.5 (3.9-7.0) months, respectively. 

Conclusions and Relevance

 In patients with R/M HNSCC and low or no PD-L1 tumor cell expression, all 3 regimens exhibited a manageable toxicity profile. Durvalumab and durvalumab + tremelimumab resulted in clinical benefit, with minimal observed difference between the two. A phase 3 study is under way. 

Trial Registration

 clinicaltrials.gov Identifier:NCT02319044

These NCCN Guidelines Insights focus on recent updates to the 2015 NCCN Guidelines for Head and Neck (H&N) Cancers. These Insights describe the different types of particle therapy that may be used to treat H&N cancers, in contrast to traditional radiation therapy (RT) with photons (x-ray). Research is ongoing regarding the different types of particle therapy, including protons and carbon ions, with the goals of reducing the long-term side effects from RT and improving the therapeutic index. For the 2015 update, the NCCN H&N Cancers Panel agreed to delete recommendations for neutron therapy for salivary gland cancers, because of its limited availability, which has decreased over the past 2 decades; the small number of patients in the United States who currently receive this treatment; and concerns that the toxicity of neutron therapy may offset potential disease control advantages.

BackgroundPatients with recurrent/metastatic head and neck squamous cell carcinoma (R/M HNSCC) progressing on platinum-based chemotherapy have poor prognoses and limited therapeutic options. Programmed cell death-1 (PD-1) and its ligand 1 (PD-L1) are frequently upregulated in HNSCC. The international, multi-institutional, single-arm, phase II HAWK study (NCT02207530) evaluated durvalumab monotherapy, an anti-PD-L1 monoclonal antibody, in PD-L1-high patients with platinum-refractory R/M HNSCC.Patients and methodsImmunotherapy-naïve patients with confirmed PD-L1-high tumour cell expression (defined as patients with ≥25% of tumour cells expressing PD-L1 [TC ≥ 25%] using the VENTANA PD-L1 [SP263] Assay) received durvalumab 10 mg/kg intravenously every 2 weeks for up to 12 months. The primary end-point was objective response rate; secondary end-points included progression-free survival (PFS) and overall survival (OS).ResultsAmong evaluable patients (n = 111), objective response rate was 16.2% (95% confidence interval [CI], 9.9–24.4); 29.4% (95% CI, 15.1–47.5) for human papillomavirus (HPV)-positive patients and 10.9% (95% CI, 4.5–21.3) for HPV-negative patients. Median PFS and OS for treated patients (n = 112) was 2.1 months (95% CI, 1.9–3.7) and 7.1 months (95% CI, 4.9–9.9); PFS and OS at 12 months were 14.6% (95% CI, 8.5–22.1) and 33.6% (95% CI, 24.8–42.7). Treatment-related adverse events were 57.1% (any grade) and 8.0% (grade ≥3); none led to death. At data cut-off, 24.1% of patients remained on treatment or in follow-up.ConclusionDurvalumab demonstrated antitumour activity with acceptable safety in PD-L1-high patients with R/M HNSCC, supporting its ongoing evaluation in phase III trials in first- and second-line settings. In an ad hoc analysis, HPV-positive patients had a numerically higher response rate and survival than HPV-negative patients.