The 9th Banff Conference on Allograft Pathology was held in La Coruna, Spain on June 23-29, 2007. A total of 235 pathologists, clinicians and scientists met to address unsolved issues in transplantation and adapt the Banff schema for renal allograft rejection in response to emerging data and technologies. The outcome of the consensus discussions on renal pathology is provided in this article. Major updates from the 2007 Banff Conference were: inclusion of peritubular capillaritis grading, C4d scoring, interpretation of C4d deposition without morphological evidence of active rejection, application of the Banff criteria to zero-time and protocol biopsies and introduction of a new scoring for total interstitial inflammation (ti-score). In addition, emerging research data led to the establishment of collaborative working groups addressing issues like isolated 'v' lesion and incorporation of omics-technologies, paving the way for future combination of graft biopsy and molecular parameters within the Banff process.

The glomerular microvasculature is particularly susceptible to injury in thrombotic microangiopathy, but the mechanisms by which this occurs are unclear. We report the cases of six patients who were treated with bevacizumab, a humanized monoclonal antibody against vascular endothelial growth factor (VEGF), in whom glomerular disease characteristic of thrombotic microangiopathy developed. To show that local reduction of VEGF within the kidney is sufficient to trigger the pathogenesis of thrombotic microangiopathy, we used conditional gene targeting to delete VEGF from renal podocytes in adult mice; this resulted in a profound thrombotic glomerular injury. These observations provide evidence that glomerular injury in patients who are treated with bevacizumab is probably due to direct targeting of VEGF by antiangiogenic therapy.

Although pathologic classifications exist for several renal diseases, including IgA nephropathy, focal segmental glomerulosclerosis, and lupus nephritis, a uniform classification for diabetic nephropathy is lacking. Our aim, commissioned by the Research Committee of the Renal Pathology Society, was to develop a consensus classification combining type1 and type 2 diabetic nephropathies. Such a classification should discriminate lesions by various degrees of severity that would be easy to use internationally in clinical practice. We divide diabetic nephropathy into four hierarchical glomerular lesions with a separate evaluation for degrees of interstitial and vascular involvement. Biopsies diagnosed as diabetic nephropathy are classified as follows: Class I, glomerular basement membrane thickening: isolated glomerular basement membrane thickening and only mild, nonspecific changes by light microscopy that do not meet the criteria of classes II through IV. Class II, mesangial expansion, mild (IIa) or severe (IIb): glomeruli classified as mild or severe mesangial expansion but without nodular sclerosis (Kimmelstiel-Wilson lesions) or global glomerulosclerosis in more than 50% of glomeruli. Class III, nodular sclerosis (Kimmelstiel-Wilson lesions): at least one glomerulus with nodular increase in mesangial matrix (Kimmelstiel-Wilson) without changes described in class IV. Class IV, advanced diabetic glomerulosclerosis: more than 50% global glomerulosclerosis with other clinical or pathologic evidence that sclerosis is attributable to diabetic nephropathy. A good interobserver reproducibility for the four classes of DN was shown (intraclass correlation coefficient = 0.84) in a test of this classification.

The 12th Banff Conference on Allograft Pathology was held in Comandatuba, Brazil, from August 19–23, 2013, and was preceded by a 2-day Latin American Symposium on Transplant Immunobiology and Immunopathology. The meeting was highlighted by the presentation of the findings of several working groups formed at the 2009 and 2011 Banff meetings to: (1) establish consensus criteria for diagnosing antibody-mediated rejection (ABMR) in the presence and absence of detectable C4d deposition; (2) develop consensus definitions and thresholds for glomerulitis (g score) and chronic glomerulopathy (cg score), associated with improved inter-observer agreement and correlation with clinical, molecular and serological data; (3) determine whether isolated lesions of intimal arteritis (“isolated v”) represent acute rejection similar to intimal arteritis in the presence of tubulointerstitial inflammation; (4) compare different methodologies for evaluating interstitial fibrosis and for performing/evaluating implantation biopsies of renal allografts with regard to reproducibility and prediction of subsequent graft function; and (5) define clinically and prognostically significant morphologic criteria for subclassifying polyoma virus nephropathy. The key outcome of the 2013 conference is defining criteria for diagnosis of C4d-negative ABMR and respective modification of the Banff classification. In addition, three new Banff Working Groups were initiated.

IgA nephropathy is the most common glomerular disease worldwide, yet there is no international consensus for its pathological or clinical classification. Here a new classification for IgA nephropathy is presented by an international consensus working group. The goal of this new system was to identify specific pathological features that more accurately predict risk of progression of renal disease in IgA nephropathy, thus enabling both clinicians and pathologists to improve individual patient prognostication. In a retrospective analysis, sequential clinical data were obtained on 265 adults and children with IgA nephropathy who were followed for a median of 5 years. Renal biopsies from all patients were scored by pathologists blinded to the clinical data for pathological variables identified as reproducible by an iterative process. Four of these variables: (1) the mesangial hypercellularity score, (2) segmental glomerulosclerosis, (3) endocapillary hypercellularity, and (4) tubular atrophy/interstitial fibrosis were subsequently shown to have independent value in predicting renal outcome. These specific pathological features withstood rigorous statistical analysis even after taking into account all clinical indicators available at the time of biopsy as well as during follow-up. The features have prognostic significance and we recommended they be taken into account for predicting outcome independent of the clinical features both at the time of presentation and during follow-up. The value of crescents was not addressed due to their low prevalence in the enrolled cohort. IgA nephropathy is the most common glomerular disease worldwide, yet there is no international consensus for its pathological or clinical classification. Here a new classification for IgA nephropathy is presented by an international consensus working group. The goal of this new system was to identify specific pathological features that more accurately predict risk of progression of renal disease in IgA nephropathy, thus enabling both clinicians and pathologists to improve individual patient prognostication. In a retrospective analysis, sequential clinical data were obtained on 265 adults and children with IgA nephropathy who were followed for a median of 5 years. Renal biopsies from all patients were scored by pathologists blinded to the clinical data for pathological variables identified as reproducible by an iterative process. Four of these variables: (1) the mesangial hypercellularity score, (2) segmental glomerulosclerosis, (3) endocapillary hypercellularity, and (4) tubular atrophy/interstitial fibrosis were subsequently shown to have independent value in predicting renal outcome. These specific pathological features withstood rigorous statistical analysis even after taking into account all clinical indicators available at the time of biopsy as well as during follow-up. The features have prognostic significance and we recommended they be taken into account for predicting outcome independent of the clinical features both at the time of presentation and during follow-up. The value of crescents was not addressed due to their low prevalence in the enrolled cohort. IgA nephropathy (IgAN) is the commonest glomerular disease worldwide, yet there is no international consensus for its pathological or clinical classification. Nephrologists use clinical information to identify the risk of developing progressive chronic kidney disease in individual patients with IgAN. There is now extensive evidence that a number of clinical features at presentation predict risk of progressive chronic kidney disease. In published series, these consistently include extent of proteinuria, hypertension, and excretory renal function.1.D’Amico G. Natural history of idiopathic IgA nephropathy and factors predictive of disease outcome.Semin Nephrol. 2004; 24: 179-196Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (343) Google Scholar, 2.Donadio J.V. Bergstralh E.J. Grande J.P. et al.Proteinuria patterns and their association with subsequent end-stage renal disease in IgA nephropathy.Nephrol Dial Transplant. 2002; 17: 1197-1203Crossref PubMed Scopus (139) Google Scholar, 3.Ibels L.S. Gyory A.Z. IgA nephropathy: analysis of the natural history, important factors in the progression of renal disease, and a review of the literature.Medicine (Baltimore). 1994; 73: 79-102Crossref PubMed Scopus (216) Google Scholar, 4.Nicholls K.M. Fairley K.F. Dowling J.P. et al.The clinical course of mesangial IgA associated nephropathy in adults.Q J Med. 1984; 53: 227-250PubMed Google Scholar, 5.Woo K.T. Edmondson R.P. Wu A.Y. et al.The natural history of IgA nephritis in Singapore.Clin Nephrol. 1986; 25: 15-21PubMed Google Scholar Recent work also indicates the prognostic importance of reduction in proteinuria during follow-up, allowing continuing refinement of the prognostic information given to an individual patient.6.Reich H.N. Troyanov S. Scholey J.W. et al.Remission of proteinuria improves prognosis in IgA nephropathy.J Am Soc Nephrol. 2007; 18: 3177-3183Crossref PubMed Scopus (358) Google Scholar Pathologists have developed a number of classifications of IgAN over the last 25 years; some are semiquantitative,7.Alamartine E. Sabatier J.C. Berthoux F.C. Comparison of pathological lesions on repeated renal biopsies in 73 patients with primary IgA glomerulonephritis: value of quantitative scoring and approach to final prognosis.Clin Nephrol. 1990; 34: 45-51PubMed Google Scholar, 8.Radford Jr, M.G. Donadio Jr, J.V. Bergstralh E.J. et al.Predicting renal outcome in IgA nephropathy.J Am Soc Nephrol. 1997; 8: 199-207PubMed Google Scholar, 9.Katafuchi R. Kiyoshi Y. Oh Y. et al.Glomerular score as a prognosticator in IgA nephropathy: its usefulness and limitation.Clin Nephrol. 1998; 49: 1-8PubMed Google Scholar, 10.Churg J. Sobin L.H. Renal Disease, Classification and Atlas of Glomerular Disease. Igaku-Shoin, Tokyo1982Google Scholar others are single-grade classifications.11.Lee S.M. Rao V.M. Franklin W.A. et al.IgA nephropathy: morphologic predictors of progressive renal disease.Hum Pathol. 1982; 13: 314-322Abstract Full Text PDF PubMed Scopus (256) Google Scholar, 12.Haas M. Histologic subclassification of IgA nephropathy: a clinicopathologic study of 244 cases.Am J Kidney Dis. 1997; 29: 829-842Abstract Full Text PDF PubMed Scopus (381) Google Scholar, 13.Wakai K. Kawamura T. Endoh M. et al.A scoring system to predict renal outcome in IgA nephropathy: from a nationwide prospective study.Nephrol Dial Transplant. 2006; 21: 2800-2808Crossref PubMed Scopus (112) Google Scholar, 14.Manno C. Strippoli G.F. D′Altri C. et al.A novel simpler histological classification for renal survival in IgA nephropathy: a retrospective study.Am J Kidney Dis. 2007; 49: 763-775Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (113) Google Scholar, 15.Coppo R. Schena F.P. IgA nephropathies.in: Davison A.M. Ritz E. Cameron J.S. Winearls C. Oxford Textbook of Clinical Nephrology. 3rd edn. Oxford University Press, Oxford, UK2005Google Scholar Each of these classifications has been developed from expert opinion, each has strengths and limitations in predicting prognosis, and none has gained pre-eminence. There is continuing debate whether pathological features seen on renal biopsy contribute additional prognostic information beyond that provided by clinical features.16.Bartosik L.P. Lajoie G. Sugar L. et al.Predicting progression in IgA nephropathy.Am J Kidney Dis. 2001; 38: 728-735Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (293) Google Scholar This lack of consensus on classifications based on pathology has weakened a number of areas of investigation into IgAN. It has contributed to slow progress in developing a prognostic system with the sensitivity and specificity to predict outcome for individual patients. It has reduced the capacity to make international comparisons between different outcome studies, and it has limited opportunities to refine the stratification of risk for the design of clinical intervention trials. This is a major disadvantage in a slowly progressive disease like IgAN where large studies of long duration are needed to evaluate new interventions unless patients with a high risk of progression can be better defined early in the course of the disease. In 2004, a proposal to develop a consensus clinicopathological classification came from the International IgA Nephropathy Network—an informal network of nephrologists and scientists with representation from the majority of nephrology research groups around the world active in the field of IgAN (www.IgAN-world.org)—and members of the Renal Pathology Society interested in IgAN. A questionnaire among renal pathologists showed support for the development of a consensus classification of IgAN provided it could be shown to have real clinical utility. Therefore, representatives of the International IgA Nephropathy Network and the Renal Pathology Society established a working group to seek agreement on an evidence-based clinicopathological consensus classification for IgAN.17.Feehally J. Barratt J. Coppo R. et al.International IgA nephropathy network clinico-pathological classification of IgA nephropathy.Contrib Nephrol. 2007; 157: 13-18PubMed Google Scholar From the beginning this was designed as an international consensus aiming to involve nephrologists and pathologists from as many parts of the world as possible, including all areas where IgAN is known to be of high prevalence. Eventually, the consensus group had representation from 10 countries on four continents. The goal of the new classification was to identify specific pathological features that more accurately predict risk of progression of renal disease in IgAN, which would enable both clinicians and pathologists to improve individual patient prognostication. It was recognized that such a classification may also in the future facilitate the identification of specific features that may predict response to immunosuppression or other specific treatments, and refine recruitment to clinical trials by their capacity to stratify patients by their risk of progression. The work was approached without preconceptions to test objectively the predictive power of a wide range of pathological features. The consensus work required unity of purpose and a collaborative approach. Organizational challenges included the development of tools allowing consistent data collection, and the need to meet the varying requirements of institutional review boards and ethics committees so that anonymized pathological material and clinical data could be circulated within and beyond its country of origin. The overall approach used by the working group was the following:•Agreement on a clinical data set useful for outcome studies in IgAN;•Identification of centers willing to provide cases with sufficient clinical data and biopsy material available for review, including cohorts varying in age, and in geographical and racial origin;•Agreement on definitions and scoring of a wide range of pathological features;•Testing reproducibility between pathologists of scoring these features; and•Analysis of informative pathological features in the context of clinical outcome to develop a classification. By this rigor of approach, we aimed to gain the confidence of clinicians and investigators worldwide, so that the new classification will become the norm in routine clinical practice and in future clinicopathological outcome reports of IgAN. The working group had two consensus meetings in 2005 and 2008, both held in Oxford, UK. It has, therefore, been decided to call the product of our work, the Oxford Classification of IgA Nephropathy. Clinical data and adequate renal biopsy material from 265 patients with IgAN were collected from eight countries on four continents. Five centers from Asia, six from Europe, two from United States, one from South America, and two multicenter networks (Canada and USA) participated in the study (Table 1). The proportion of children was similar in each continent (~30%).Table 1Age and geographical origin of the study cohort of 265 cases of IgA nephropathyAdultsChildren (age<18 years at biopsy)Total26520659Asia4814 ChinaBeijing122Hong Kong91Nanjing71 JapanTokyo191Wakayama19Europe7321 FranceSt Etienne231 ItalyBari231Milano163Roma–9Torino37 United KingdomGlasgow8–North America8224 CanadaToronto320 United StatesBirmingham121Mayo Clinic144South West Study Group2419South America30 ChileSantiago30 Open table in a new tab Pathology information was complete for each variable in all 265 cases. There were a median number of 18 glomeruli per biopsy (interquartile range 8–24). Distributions of selected pathology findings are shown in Figure 1. In all, 42 and 45% of patients had endocapillary hypercellularity or crescents (but the median numbers of glomeruli involved in each affected patient were only 12 and 9%, respectively). Necrosis was seen in only six cases and glomerular basement membrane duplication in 30 cases. The majority of patients had no arterial or arteriolar lesions. The reproducibility of the various pathological lesions is described in detail in the accompanying paper (Roberts et al., The Oxford Classification of IgA Nephropathy pathology definitions, correlations and reproducibility).18.Roberts I.S.D. Cook T. Troyanov S. The Oxford classification of IgA Nephropathy: Pathology definitions, correlations and reproducibility.Kidney Int. 2009Abstract Full Text Full Text PDF Scopus (651) Google Scholar Following refinement of the definitions, those pathological lesions that continued to show poor reproducibility within the working group were not incorporated into the final classification, as even lower reproducibility could be expected in routine practice without the advantage of the iterative processes of the working group. These included the percentage of normal glomeruli as well as the percentage of glomeruli showing adhesions, glomerular basement membrane duplication, necrosis, arteriolar lesions, and interstitial inflammation involving non-fibrotic cortex. Reproducibility of scoring for adhesions increased when combined with segmental sclerosis, suggesting that different pathologists identified the same lesion as either segmental sclerosis or an adhesion. For subsequent analysis, segmental sclerosis and adhesions were summed. Details of the correlations between the different pathology variables are presented in the accompanying paper (Roberts et al.). For those variables that displayed considerable correlation (r>0.8), it was decided to include only one variable from each group for further consideration based on reproducibility, ease of identification, and susceptibility to sampling error. The mesangial hypercellularity score was preferred to the percentage of glomeruli showing severe mesangial hypercellularity as it is more reproducible. A simplification of the mesangial hypercellularity score to <50 or >50% showing mesangial hypercellularity is described in the accompanying paper. The percentage of glomeruli showing cellular and fibrocellular crescents was preferred to the crescent score, which required a complex calculation including scoring the size of the crescents in each glomerulus. Interstitial fibrosis combined with tubular atrophy was preferred to global glomerulosclerosis, as its quantification is less susceptible to error due to paucity of glomeruli or subcapsular sampling, whichever was the higher value (interstitial fibrosis or tubular atrophy) chosen. The highest arterial score for any size of vessel was preferred to either the arcuate or interlobular artery score as it was less susceptible to sampling error. Therefore, the selected pathology variables used in the subsequent analysis were the following:mesangial hypercellularity score;segmental glomerulosclerosis or adhesion;endocapillary hypercellularity;cellular only and cellular or fibrocellular crescents;tubular atrophy/interstitial fibrosis; andartery score. The independent predictive value of the continuous glomerular variables could not be easily studied using multivariate linear analysis in light of severely skewed distributions. Therefore, receiver operating characteristic curves were drawn for each variable to determine the optimal cutoffs predicting a worse outcome (the most clinically relevant outcome was the rate of renal function decline, which we needed to dichotomize to perform this analysis). The optimal cutoff for the mesangial hypercellularity score was 0.71. This number was approximated to 0.5 (without significant loss of sensitivity) to facilitate scoring. Segmental glomerulosclerosis, endocapillary hypercellularity, and extracapillary proliferation were categorized as either present or absent as determined by receiver operating characteristic curve. Tubular atrophy/interstitial fibrosis was classified as absent (0%), mild (1–25%), moderate (26–50%), or severe (>50%), because this straightforward reproducible classification is widely used in clinical practice. Clinical features at the time of biopsy and during follow-up are shown in Table 2 and are typical of IgAN. At the time of renal biopsy, the median age was 32 years (4–73 years), with male predominance. The mean arterial pressure (MAP) was 98±18 mm Hg (63% of adult patients had blood pressure above the value of 130/80 mm Hg and 31% were taking antihypertensive medication). Nine children (15%) had adjusted blood pressure >130/80 mm Hg (MAP s.d. score >1) or were taking antihypertensive medication. The estimated glomerular filtration rate (eGFR) values were evenly distributed within stages 1, 2, and 3 of the Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI) classification of chronic kidney disease, although most children had stage 1 chronic kidney disease (77%). Median proteinuria was 1.7 g per 24 h (1.95 g per 24 h per 1.73 m2 in children). Median follow-up was 5 years (range: 1–22 years, with 90% followed for more than 3 years). Twenty-nine percentage of the patients enrolled (47% of children and 23% of adults) received immunosuppressive therapy, consisting of variable dosages of corticosteroids with additional immunosuppressive agents in only 9% of the cases. Patients with segmental glomerulosclerosis, tubular atrophy/interstitial fibrosis, and arterial lesions were more likely to have been treated with renin-angiotensin system blockade (RAS) blockade (angiotensin-converting enzyme inhibitor or angiotensin receptor blocker). Conversely, those with endocapillary or extracapillary lesions received more immunosuppressive treatment (Table 3). Fish oil was prescribed for 16% and statins for 13% of the patients. No patient had a tonsillectomy during the follow-up.Table 2Clinical characteristics at the time of biopsy and follow-up in 265 patients with IgA nephropathyAt time of biopsyFollow-upAge (years)30 (4–73)Duration of follow-up (months)69 (12–268)Female28%Pediatric at time of biopsy (<18 years)22%Ethnicity (Caucasian/African/Asian/Other)66, 3, 27, and 4%BMI25±6MAP (mm Hg)98±17MAP (mm Hg)95±10Taking antihypertensive medication31%No. of antihypertensive medications0.9 (0–4.7)Treated with RAS blockade20%Treated with RAS blockade (ACEi and ARB)74% (68 and 22%)eGFR (ml/min per 1.73 m2)83±36Rate of renal function decline (ml/min per 1.73 m2 per year)-3.5±8.4Stage 1, 2, 3 CKD (KDOQI)36, 38, and 26%50% Decline in renal function22%End-stage renal disease (<15 ml/min per 1.73 m2)13%Proteinuria (g/day)1.7 (0.5–18.5)Proteinuria (g/day)1.1 (0.1–9.3)Previous macroscopic hematuria34%Previous immunosuppression14%Immunosuppression29% Prednisone29% Other (cyclophosphamide)9% (6%)Previous use of fish oil6%Known previous tonsillectomy6%ACEi, angiotensin-converting inhibitor; ARB, angiotensin receptor blocker; BMI, body mass index; BP, blood pressure; eGFR, estimated glomerular filtration rate; MAP, mean arterial pressure; RAS, renin-angiotensin system.Values are expressed as mean±s.d. or median (range). Calculation of MAP, eGFR, and proteinuria is detailed in the text.eGFR, MAP, and proteinuria at onset were missing in 12% of cases. The median numbers of BP, GFR, and proteinuria measurements per patient were 7, 7, and 6, respectively. Open table in a new tab Table 3Therapy received during follow-up in relation to pathological features% RAS blockadeP-value% ImmunosuppressionP-valueMesangial hypercellularity score ≤0.57121 >0.575>0.130>0.1Segmental glomerulosclerosis Absent54<0.00128>0.1 Present8129Endocapillary hypercellularity Absent7617 Present72>0.145<0.001Extracapillary hypercellularity Absent72200.002 Present78>0.139Tubular atrophy/interstitial fibrosis Absent480.00331>0.1 1–25%7628 26–50%8424 >50%8550Artery score Absent680.0432>0.1 Mild8324 Moderate8619 Severe7550Percentage of patients with each pathological feature receiving renin–angiotensin system blockade or immunosuppressive therapy. Open table in a new tab ACEi, angiotensin-converting inhibitor; ARB, angiotensin receptor blocker; BMI, body mass index; BP, blood pressure; eGFR, estimated glomerular filtration rate; MAP, mean arterial pressure; RAS, renin-angiotensin system. Values are expressed as mean±s.d. or median (range). Calculation of MAP, eGFR, and proteinuria is detailed in the text. eGFR, MAP, and proteinuria at onset were missing in 12% of cases. The median numbers of BP, GFR, and proteinuria measurements per patient were 7, 7, and 6, respectively. Percentage of patients with each pathological feature receiving renin–angiotensin system blockade or immunosuppressive therapy. The mean rate of renal function decline was -3.5±8.4 ml/min per 1.73 m2 per year (–3.7±6.6 in adults and –2.7±1.05 in children, P>0.1). The end point of 50% decline in eGFR was reached in 22% of the cases and end-stage renal disease (ESRD) was reached in 13%. This was a typical cohort of patients with IgAN as indicated by the strong association observed between initial eGFR, MAP, and proteinuria as well as follow-up MAP and proteinuria and the outcomes measured (data not shown). Mesangial score, segmental glomerulosclerosis, endocapillary hypercellularity, and extracapillary proliferation were strongly associated with proteinuria at the time of biopsy. Segmental glomerulosclerosis was associated with reduced eGFR and higher MAP at the time of biopsy. Tubular atrophy/interstitial fibrosis was associated with a reduced initial eGFR and higher initial MAP and proteinuria. Arterial disease was strongly associated with initial blood pressure and eGFR but had no relation with initial proteinuria (Table 4).Table 4Correlations between pathological features and clinical features at the time of renal biopsyMAPGFRProteinuriamm HgP-valueml/min per 1.73 m2P-valueg/dayP-valueMesangial hypercellularity score≤0.5100±18>0.184±28>0.11.4 (0.6–9.2)0.001Mesangial hypercellularity score >0.598±1782±382.0 (0.5–18.5)No endocapillary hypercellularity101±190.00876±310.0011.5 (0.5–11.3)0.01Any endocapillary hypercellularity95±1592±402.0 (0.5–18.5)No extracapillary proliferation98±17>0.184±37>0.11.5 (0.5–18.5)0.002Any extracapillary proliferation98±1880±352.2 (0.5–12.0)No segmental glomerulosclerosis94±160.0495±400.0031.5 (0.5–7.2)0.004Any segmental glomerulosclerosis100±1879±341.9 (0.6–18.5)Tubular atrophy and interstitial fibrosis None (0%)91±170.03109±35<0.0011.5 (0.5–7.2)0.03 Mild (1–25%)99±1886±351.7 (0.5–18.5) Moderate (26–50%)100±1259±171.8 (0.6–7.5) Severe (≥51%)105±2446±273.0 (1.1–9.0)Artery score Absent96±170.0292±40<0.0011. 8 (0.5–18.5)>0.1 Mild104±1567±191.5 (0.6–4.6) Moderate101±2070±251.6 (0.8–7.3) Severe102±772±331.7 (1.1–2.2)GFR, glomerular filtration rate; MAP, mean arterial pressure.Mean±s.d., median (range). Open table in a new tab GFR, glomerular filtration rate; MAP, mean arterial pressure. Mean±s.d., median (range). By univariate analysis, the rate of renal function decline as well as survival without ESRD or 50% reduction in initial eGFR were significantly associated with a mesangial hypercellularity score >0.5, presence of segmental glomerulosclerosis, and tubular atrophy/interstitial fibrosis. As the outcome in patients with absent tubular atrophy/interstitial fibrosis was identical to the 1–25% group, we merged these two categories to maximize statistical power (Table 5).Table 5Correlations between pathological features and outcomes: univariate and multivariate pathologic determinants of slopeRate of renal function decline (linear regression)Survival from renal failure or a 50% drop in GFR (Cox regression)Univariate slopeMultivariateaModel A: multivariate with three pathological features + initial GFR, MAP, proteinuria. Model B: multivariate with three pathological features + initial GFR and follow-up MAP and proteinuria.Univariate hazard ratioMultivariateaModel A: multivariate with three pathological features + initial GFR, MAP, proteinuria. Model B: multivariate with three pathological features + initial GFR and follow-up MAP and proteinuria.(ml/min per 1.73 m2 per year)Model AModel B(95% CI)Model AModel Bβ (s.d.)β (s.d.)Mesangial hypercellularity score ≤0.5-0.5±3.3-2.2 (1.3)-0.8 (1.2)0.06 (0.01–0.45)0.07 (0.01–0.53)0.11 (0.01–0.80) >0.5-4.2±9.0111P<0.001P=0.10P>0.1P=0.006P=0.01P=0.03Segmental glomerulosclerosis Absent-0.5±7.5111 Present-4.4±8.4-3.6 (1.3)-2.5 (1.1)3.1 (1.4–7.3)1.8 (0.6–5.3)2.5 (0.9–7.3)P=0.001P=0.005P=0.03P=0.009P>0.1P=0.09Tubular atrophy/interstitial fibrosisbOutcomes with 0% tubular atrophy/interstitial fibrosis were identical to 1–25% tubular atrophy/interstitial fibrosis, hence the two categories were combined to maximize statistical power. 0–25%-2.5±7.6-5.2 (1.1)-3.7 (1.0)111 26–50%-5.7±8.83.5 (1.9–6.5)6.0 (2.7–13.9)5.0 (2.3–11.1) >50%-11.1±12.615.5 (7.5–31.9)17.3 (5.9–50.9)8.8 (2.9–26.4)P<0.001P<0.001P<0.001P<0.001P<0.001P<0.001CI, confidence interval; GFR, glomerular filtration rate; MAP, mean arterial pressure.Endocapillary, extracapillary, and arterial lesions were not associated with the rate of renal function decline or survival from renal failure or a 50% drop in GFR (see text, Correlations between pathological lesions and outcome).a Model A: multivariate with three pathological features + initial GFR, MAP, proteinuria. Model B: multivariate with three pathological features + initial GFR and follow-up MAP and proteinuria.b Outcomes with 0% tubular atrophy/interstitial fibrosis were identical to 1–25% tubular atrophy/interstitial fibrosis, hence the two categories were combined to maximize statistical power. Open table in a new tab CI, confidence interval; GFR, glomerular filtration rate; MAP, mean arterial pressure. Endocapillary, extracapillary, and arterial lesions were not associated with the rate of renal function decline or survival from renal failure or a 50% drop in GFR (see text, Correlations between pathological lesions and outcome). In the whole patient group, endocapillary and extracapillary proliferative lesions were not significantly predictive of the rate of renal function decline, nor of survival from a combined event. Patients with endocapillary hypercellularity deteriorated at a rate of -3.8±10.6 ml/min per 1.73 m2 per year compared with -3.3±6.4 in those without these lesions (P>0.1) and those with extracapillary proliferation deteriorated by -4.4±10.4 ml/min per 1.73 m2 per year compared with -2.8±6.3 in those without (P>0.1, with similar results when addressing cellular crescents alone). However, there was a significant interaction between endocapillary hypercellularity and immunosuppression (see below). The rate of renal function decline was almost identical in the different artery score groups (data not shown). Two models of multivariate analysis were calculated. The first model was designed to address whether the biopsy findings predicted long-term outcome independently of the initial assessment; it considered the pathology variables in addition to the initial clinical data set (eGFR, MAP and proteinuria). The second model was designed to address which of the selected pathology variables were independent predictors of outcome even when clinical follow-up data were taken into account; this model included pathology data, initial eGFR, and follow-up data (MAP and proteinuria). Linear regression of rate of renal function decline correlated with segmental glomerulosclerosis and tubular atrophy/interstitial fibrosis in both models. The mesangial hypercellularity score failed to attain independent significance in both models. When the end points of ESRD or 50% reduction in eGFR was considered as the outcome, the Cox regression showed for both models significant associations for mesangial hypercellularity score and tubular atrophy/interstitial fibrosis, whereas the association for segmental glomerulosclerosis failed to reach statistical significance in both models. There was a marked reduction in the mean hazard ratio from 1 (with mesangial hypercellularity score >0.5) to 0.11 (an 89% reduction) when the score was ≤0.5. There was a rapid escalation of the hazard ratio as tubular atrophy/interstitial fibrosis increased: mean hazard ratio 5 (when 26–50%) and 8.8 (when >50%). The presence of endocapillary and extracapillary lesions, and the severity of arterial lesions were not statistically associated with a decreased survival from a combined event (data not shown). There was a highly significant association by univariate analysis between follow-up proteinuria and the mesangial hypercellularity score, the presence of segmental glomerulosclerosis or adhesions, and tubular atrophy/interstitial fibrosis; their association with follow-up proteinuria persisted even when adjusted for the initial proteinuria, GFR, or MAP (data not shown). Finally, odds ra

The 8th Banff Conference on Allograft Pathology was held in Edmonton, Canada, 15-21 July 2005. Major outcomes included the elimination of the non-specific term "chronic allograft nephropathy" (CAN) from the Banff classification for kidney allograft pathology, and the recognition of the entity of chronic antibody-mediated rejection. Participation of B cells in allograft rejection and genomics markers of rejection were also major subjects addressed by the conference.

Pathological classifications in current use for the assessment of glomerular disease have been typically opinion-based and built on the expert assumptions of renal pathologists about lesions historically thought to be relevant to prognosis. Here we develop a unique approach for the pathological classification of a glomerular disease, IgA nephropathy, in which renal pathologists first undertook extensive iterative work to define pathologic variables with acceptable inter-observer reproducibility. Where groups of such features closely correlated, variables were further selected on the basis of least susceptibility to sampling error and ease of scoring in routine practice. This process identified six pathologic variables that could then be used to interrogate prognostic significance independent of the clinical data in IgA nephropathy (described in the accompanying article). These variables were (1) mesangial cellularity score; percentage of glomeruli showing (2) segmental sclerosis, (3) endocapillary hypercellularity, or (4) cellular/fibrocellular crescents; (5) percentage of interstitial fibrosis/tubular atrophy; and finally (6) arteriosclerosis score. Results for interobserver reproducibility of individual pathological features are likely applicable to other glomerulonephritides, but it is not known if the correlations between variables depend on the specific type of glomerular pathobiology. Variables identified in this study withstood rigorous pathology review and statistical testing and we recommend that they become a necessary part of pathology reports for IgA nephropathy. Our methodology, translating a strong evidence-based dataset into a working format, is a model for developing classifications of other types of renal disease. Pathological classifications in current use for the assessment of glomerular disease have been typically opinion-based and built on the expert assumptions of renal pathologists about lesions historically thought to be relevant to prognosis. Here we develop a unique approach for the pathological classification of a glomerular disease, IgA nephropathy, in which renal pathologists first undertook extensive iterative work to define pathologic variables with acceptable inter-observer reproducibility. Where groups of such features closely correlated, variables were further selected on the basis of least susceptibility to sampling error and ease of scoring in routine practice. This process identified six pathologic variables that could then be used to interrogate prognostic significance independent of the clinical data in IgA nephropathy (described in the accompanying article). These variables were (1) mesangial cellularity score; percentage of glomeruli showing (2) segmental sclerosis, (3) endocapillary hypercellularity, or (4) cellular/fibrocellular crescents; (5) percentage of interstitial fibrosis/tubular atrophy; and finally (6) arteriosclerosis score. Results for interobserver reproducibility of individual pathological features are likely applicable to other glomerulonephritides, but it is not known if the correlations between variables depend on the specific type of glomerular pathobiology. Variables identified in this study withstood rigorous pathology review and statistical testing and we recommend that they become a necessary part of pathology reports for IgA nephropathy. Our methodology, translating a strong evidence-based dataset into a working format, is a model for developing classifications of other types of renal disease. The histological diagnosis of IgA nephropathy is straightforward; it is defined by the presence of IgA-dominant or co-dominant immune deposits within glomeruli, as shown by immunohistochemistry or immunofluorescence. However, biopsies meeting this criterion may show a wide range of histological changes that reflect the clinical diversity of IgA nephropathy. Biopsy appearances may range from virtually normal histology by light microscopy to severe necrotizing, crescentic glomerulonephritis or advanced glomerulosclerosis, and tubular atrophy. There have been numerous clinicopathological studies of IgA nephropathy, the great majority being retrospective, correlating histological changes in diagnostic biopsy with clinical outcome. A number of histological lesions have been reported to be of prognostic value (Table 1).1.Nozawa R. Suzuki J. Takahashi A. et al.Clinicopathological features and the prognosis of IgA nephropathy in Japanese children on long-term observation.Clin Nephrol. 2005; 64: 171-179Crossref PubMed Google Scholar, 2.Ballardie F.W. Roberts I.S. Controlled prospective trial of prednisolone and cytotoxics in progressive IgA nephropathy.J Am Soc Nephrol. 2002; 13: 142-148PubMed Google Scholar, 3.To K.F. Choi P.C. Szeto C.C. et al.Outcome of IgA nephropathy in adults graded by chronic histological lesions.Am J Kidney Dis. 2000; 35: 392-400Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (72) Google Scholar, 4.Mera J. Uchida S. Nagase M. Clinicopathologic study on prognostic markers in IgA nephropathy.Nephron. 2000; 84: 148-157Crossref PubMed Scopus (39) Google Scholar, 5.Daniel L. Saingra Y. Giorgi R. et al.Tubular lesions determine prognosis of IgA nephropathy.Am J Kidney Dis. 2000; 35: 13-20Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (88) Google Scholar, 6.Vleming L.J. de Fijter J.W. Westendorp R.G. et al.Histomorphometric correlates of renal failure in IgA nephropathy.Clin Nephrol. 1998; 49: 337-344PubMed Google Scholar, 7.Freese P. Norden G. Nyberg G. Morphologic high-risk factors in IgA nephropathy.Nephron. 1998; 79: 420-425Crossref PubMed Scopus (47) Google Scholar, 8.Hogg R.J. Silva F.G. Wyatt R.J. et al.Prognostic indicators in children with IgA nephropathy—report of the Southwest Pediatric Nephrology Study Group.Pediatr Nephrol. 1994; 8: 15-20Crossref PubMed Scopus (108) Google Scholar, 9.Katafuchi R. Oh Y. Hori K. et al.An important role of glomerular segmental lesions on progression of IgA nephropathy: a multivariate analysis.Clin Nephrol. 1994; 41: 191-198PubMed Google Scholar, 10.Ibels L.S. Gyory A.Z. IgA nephropathy: analysis of the natural history, important factors in the progression of renal disease, and a review of the literature.Medicine (Baltimore). 1994; 73: 79-102Crossref PubMed Scopus (223) Google Scholar, 11.Okada H. Suzuki H. Konishi K. et al.Histological alterations in renal specimens as indicators of prognosis of IgA nephropathy.Clin Nephrol. 1992; 37: 235-238PubMed Google Scholar, 12.Bogenschutz O. Bohle A. Batz C. et al.IgA nephritis: on the importance of morphological and clinical parameters in the long-term prognosis of 239 patients.Am J Nephrol. 1990; 10: 137-147Crossref PubMed Scopus (147) Google Scholar, 13.Rekola S. Bergstrand A. Bucht H. IGA nephropathy: a retrospective evaluation of prognostic indices in 176 patients.Scand J Urol Nephrol. 1989; 23: 37-50PubMed Google Scholar, 14.D'Amico G. Minetti L. Ponticelli C. et al.Prognostic indicators in idiopathic IgA mesangial nephropathy.Q J Med. 1986; 59: 363-378PubMed Google Scholar, 15.Boyce N.W. Holdsworth S.R. Thomson N.M. et al.Clinicopathological associations in mesangial IgA nephropathy.Am J Nephrol. 1986; 6: 246-252Crossref PubMed Scopus (40) Google Scholar The apparently conflicting results of these studies reflect differences in patient cohort, treatment, and clinical outcome measures. In general, studies in which the clinical end point is time to dialysis/renal failure have shown that chronic lesions (tubular atrophy, interstitial fibrosis, and glomerulosclerosis) are the most powerful histological predictors of outcome. This is not surprising, as these lesions reflect an advanced stage of disease; those patients who are biopsied and diagnosed late in the course of their disease will have a shorter time to end-stage renal disease. In contrast, those studies that have correlated histological changes with rate of loss of renal function or response to immunosuppressive therapy have shown that active glomerular lesions (mesangial, endocapillary or extracapillary proliferation, necrosis) are the most significant pathological prognostic factors.Table 1Histological risk factors for progressive renal failure in IgA nephropathyReferenceMesangial cellularityEndocapillary proliferationCrescentsCapillary wall IgAFocal segmental sclerosisGlomerulosclerosisInterstitial fibrosis/tubular atrophyNozawa et al.1.Nozawa R. Suzuki J. Takahashi A. et al.Clinicopathological features and the prognosis of IgA nephropathy in Japanese children on long-term observation.Clin Nephrol. 2005; 64: 171-179Crossref PubMed Google ScholarXBallardie et al.2.Ballardie F.W. Roberts I.S. Controlled prospective trial of prednisolone and cytotoxics in progressive IgA nephropathy.J Am Soc Nephrol. 2002; 13: 142-148PubMed Google ScholarXTo et al.3.To K.F. Choi P.C. Szeto C.C. et al.Outcome of IgA nephropathy in adults graded by chronic histological lesions.Am J Kidney Dis. 2000; 35: 392-400Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (72) Google ScholarXMera et al.4.Mera J. Uchida S. Nagase M. Clinicopathologic study on prognostic markers in IgA nephropathy.Nephron. 2000; 84: 148-157Crossref PubMed Scopus (39) Google ScholarXDaniel et al.5.Daniel L. Saingra Y. Giorgi R. et al.Tubular lesions determine prognosis of IgA nephropathy.Am J Kidney Dis. 2000; 35: 13-20Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (88) Google ScholarXVleming et al.6.Vleming L.J. de Fijter J.W. Westendorp R.G. et al.Histomorphometric correlates of renal failure in IgA nephropathy.Clin Nephrol. 1998; 49: 337-344PubMed Google ScholarXFreese et al.7.Freese P. Norden G. Nyberg G. Morphologic high-risk factors in IgA nephropathy.Nephron. 1998; 79: 420-425Crossref PubMed Scopus (47) Google ScholarXXXHogg et al.8.Hogg R.J. Silva F.G. Wyatt R.J. et al.Prognostic indicators in children with IgA nephropathy—report of the Southwest Pediatric Nephrology Study Group.Pediatr Nephrol. 1994; 8: 15-20Crossref PubMed Scopus (108) Google ScholarXXKatafuchi et al.9.Katafuchi R. Oh Y. Hori K. et al.An important role of glomerular segmental lesions on progression of IgA nephropathy: a multivariate analysis.Clin Nephrol. 1994; 41: 191-198PubMed Google ScholarXXIbels et al.10.Ibels L.S. Gyory A.Z. IgA nephropathy: analysis of the natural history, important factors in the progression of renal disease, and a review of the literature.Medicine (Baltimore). 1994; 73: 79-102Crossref PubMed Scopus (223) Google ScholarXXOkada et al.11.Okada H. Suzuki H. Konishi K. et al.Histological alterations in renal specimens as indicators of prognosis of IgA nephropathy.Clin Nephrol. 1992; 37: 235-238PubMed Google ScholarXXBogenschutz et al.12.Bogenschutz O. Bohle A. Batz C. et al.IgA nephritis: on the importance of morphological and clinical parameters in the long-term prognosis of 239 patients.Am J Nephrol. 1990; 10: 137-147Crossref PubMed Scopus (147) Google ScholarXRekola et al.13.Rekola S. Bergstrand A. Bucht H. IGA nephropathy: a retrospective evaluation of prognostic indices in 176 patients.Scand J Urol Nephrol. 1989; 23: 37-50PubMed Google ScholarXD'Amico et al.14.D'Amico G. Minetti L. Ponticelli C. et al.Prognostic indicators in idiopathic IgA mesangial nephropathy.Q J Med. 1986; 59: 363-378PubMed Google ScholarXXXBoyce et al.15.Boyce N.W. Holdsworth S.R. Thomson N.M. et al.Clinicopathological associations in mesangial IgA nephropathy.Am J Nephrol. 1986; 6: 246-252Crossref PubMed Scopus (40) Google ScholarXX, statistically significant association with clinical outcome. Open table in a new tab X, statistically significant association with clinical outcome. There have been a number of attempts to incorporate the various histological lesions into a pathological classification of IgA nephropathy. None has achieved widespread acceptance. Deficiencies include a lack of definitions and use of vague terminology, lack of an evidence base, and inclusion of both active and chronic lesions in the definition of single categories. For example, a recent classification divides biopsies into four categories (I–IV), namely, no, slight (<10%), moderate (10–30%), and severe (>30%) glomerulosclerosis, crescent formation, or adhesion.16.Wakai K. Kawamura T. Endoh M. et al.A scoring system to predict renal outcome in IgA nephropathy: from a nationwide prospective study.Nephrol Dial Transplant. 2006; 21: 2800-2808Crossref PubMed Scopus (115) Google Scholar Although such a schema may accurately identify those patients who will develop renal failure, it cannot be used to guide patient management; clearly, the management of patients with class IV disease due to >30% glomerular crescents will differ from those with class IV disease due to diffuse glomerulosclerosis. As described in the accompanying paper17.Cattran D. Coppo R. Cook T. et al.The Oxford Classification of IgA nephropathy: Rationale, clinicopathological correlations and classification.Kidney Int. 2009; 76 (in press): 534-545Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (812) Google Scholar, we sought to develop an international consensus classification of IgA nephropathy with a strong evidence base. In this paper, we describe in detail the process by which histological data were collected and reviewed, and present the evidence used for selecting those pathological lesions that were included in the final schema (the ‘Oxford Classification’ of IgA Nephropathy). The overall philosophy was to collect a highly detailed initial pathological data set and to simplify this into a working schema. We recognize that a ‘successful’ classification must have clear definitions, be simple to use in routine clinical practice, be reproducible, and have a value independent of the clinical parameters at the time of biopsy. These criteria, therefore, formed the basis of our selection of which lesions to include in the final classification. An initial meeting of pathologists was held in Oxford, UK, in 2005 to define the pathological variables to be assessed in renal biopsies in cases of IgA nephropathy. After a provisional analysis of the first 40 cases, areas of high interobserver variation were identified. To improve reproducibility, the definitions were refined at a meeting of pathologists in Atlanta, USA, in 2006 (Table 2). These were subsequently used for histological scoring of the entire study group. A minor amendment (in italics in Table 2) for defining necrosis in routine practice was agreed upon at a further meeting in Oxford in 2008.Table 2Pathological definitionsIgA nephropathy: IgA nephropathy in the native kidney is defined as dominant or codominant staining with IgA in glomeruli by immunofluorescence or immunoperoxidase. Not all glomeruli need show this positivity. SLE-related nephritis should be excluded. The intensity of IgA staining should be more than trace. The distribution of IgA staining should include presence in the mesangium, with or without capillary loop staining, excluding a pure membranous, diffuse, global granular GBM staining pattern or a linear GBM staining pattern. IgG and IgM may be present, but not in greater intensity than IgA, except that IgM may be prominent in sclerotic areas. Complement 3 (C3) may be present. The presence of C1q staining in more than trace intensity should bring up consideration of lupus nephritis.Glomerular definitions Diffuse: A lesion involving most (≥50%) glomeruli Focal: A lesion involving <50% of glomeruli Global: A lesion involving more than half of the glomerular tuft (See below for definitions of segmental and global sclerosis) Segmental: A lesion involving less than half of the glomerular tuft (i.e., at least half of the glomerular tuft is spared). See below for definitions of segmental and global sclerosis Endocapillary hypercellularity: Hypercellularity due to increased number of cells within glomerular capillary lumina, causing narrowing of the lumina Karyorrhexis: Presence of apoptotic, pyknotic, and fragmented nuclei Necrosis is defined by (i) disruption of the glomerular basement membrane with (ii) fibrin exudation and (iii) karyorrhexis. At least two of these three lesions need to be present to meet the criteria for necrosis. (2008 Amendment: Necrosis should not be scored on the PAS-stained section alone; fibrin is more easily identified on H&E or MSB-stained sections, and breaks in the glomerular basement membrane are more easily identified on silver-stained sections. A minimum requirement for the definition of a necrotizing lesion is extracapillary fibrin exudation.) GBM duplication: A double contour of the GBM with or without endocapillary hypercellularity Increased mesangial matrix: An increase in the extracellular material in the mesangium such that the width of the interspace exceeds two mesangial cell nuclei in at least two glomerular lobules Sclerosis: Obliteration of the capillary lumen by increased extracellular matrix, with or without hyalinosis or foam cells An adhesion: An area of continuity between the glomerular tuft and Bowman's capsule separate from an extracapillary lesion or from an area of segmental sclerosis Segmental sclerosis: Any amount of the tuft involved with sclerosis, but not involving the whole tuft Global sclerosis: The entire glomerular tuft involved with sclerosis Collapsed/ischemic glomerulus: A glomerulus showing collapse of the capillary tuft with or without thickening of Bowman's capsule and fibrosis in the Bowman's spaceExtracapillary lesions are subclassified as follows: Extracapillary proliferation or cellular crescent: Extracapillary cell proliferation of more than two cell layers with >50% of the lesion occupied by cells. It is further classified by the percentage of glomerular circumference involved: <10, 10–25, 26–50, and >50% Extracapillary fibrocellular proliferation or fibrocellular crescent: An extracapillary lesion comprising cells and extracellular matrix, with <50% cells and <90% matrix. This is further classified by the percentage of the glomerular circumference involved: <10, 10–25, 26–50, and >50% Extracapillary fibrosis or fibrous crescent: >10% of the circumference of Bowman's capsule covered by a lesion composed of ≥90% matrix. It is further classified by the percentage of the glomerular circumference involved: 10–25%, 26–50%, and >50%. Ischemic, obsolescent glomeruli should be excludedA crescent is one of these extracapillary lesions that involves >10% of the circumference of Bowman's capsuleMesangial hypercellularity is subclassified as follows:If <4 mesangial cells/mesangial area=normal,4–5 mesangial cells/mesangial area=mild mesangial hypercellularity,6–7 mesangial cells/mesangial area=moderate mesangial hypercellularity, and8 or more mesangial cells/mesangial area=severe mesangial hypercellularity.Note: This is scored for each glomerulus by assessing the most cellular mesangial area. Mesangial areas immediately adjacent to the vascular stalk should not be scored. Individual mesangial areas showing hypercellularity are separated by areas narrowing to the width of <2 mesangial cell nuclei (i.e., count clusters, not files of mesangial cell nuclei)Tubulointerstitial definitions Tubular atrophy is defined by thick irregular tubular basement membranes with decreased diameter of tubules. It is scored according to the percentage of cortical area involvement, with 1–5% rounded to 5% and other values rounded to the closest 10% Interstitial fibrosis is defined as increased extracellular matrix separating tubules in the cortical area. It is scored as percentage involvement, with 1–5% rounded to 5% and other values rounded to the closest 10%. Interstitial inflammation is defined as inflammatory cells within the cortical interstitium in excess. It is scored as percentage involvement, with 1–5% rounded to 5% and other values rounded to the closest 10%. It should be noted whether the inflammation is confined to the areas of interstitial fibrosis or not Additional tubular lesions are noted as follows: The presence of numerous red blood cells, defined as tubules completely filled with red blood cells with or without casts, is noted as a lesion when it involves ≥20% of tubules Acute tubular injury of the proximal tubular epithelium is defined by simplification of the epithelium without tubular basement membrane thickeningVascular definitions Arterial lesions are scored based on the most severe lesions. Interlobular and larger arteries are scored separately. An interlobular artery is one surrounded by the cortex; an arcuate artery is one at the corticomedullary junction. Intimal thickening is scored by comparing the thickness of the intima to that of the media in the same segment of vessel. Score the intima variously as normal, and thickened to more or less than the thickness of the media. Arteriolar hyaline is noted as the proportion of arterioles affected (0, 1–25%, 26–50%, >50%).GBM, glomerular basement membrane; H&E, hematoxylin and eosin stain; MSB, Martius scarlet blue; PAS, periodic acid Schiff; SLE, systemic lupus erythematosus. Open table in a new tab GBM, glomerular basement membrane; H&E, hematoxylin and eosin stain; MSB, Martius scarlet blue; PAS, periodic acid Schiff; SLE, systemic lupus erythematosus. A detailed pathology data set was collected initially, with the intention of working to simplify it for use in routine practice. Histology slides from each case were circulated among five pathologists in batches of five, in a rolling manner, to ensure that no two batches were scored by the same five pathologists. A score sheet was completed by individual pathologists for each biopsy (Table 3) using an agreed set of instructions (Table 4). Scoring of mesangial cellularity, together with other proliferative and sclerosing glomerular lesions, is illustrated in Figures 1 and 2. Completed score sheets were collected centrally by one of the pathologists (ISDR) and used to compile the extended pathological data set (Table 5). Completed score sheets were received from five pathologists for 47% of the cases, from four pathologists for 36% of the cases, and from three pathologists for 17% of the cases.Table 3Score sheet used for collecting detailed histological data set Open table in a new tab Table 4Guidelines for completion of the light microscopy score sheet1.1. Using the circled PAS-stained section: for every glomerulus, mark one box only in Column A. If the indeterminate for mesangial cellularity box is marked, then mark which of the five reasons for not scoring mesangial cellularity applies. At least three mesangial cell areas should be present to score a glomerulus. In the global sclerosis category include both solidified and obsolescent glomeruli, and advanced segmental sclerosis when <3 mesangial areas remain. Mesangial cellularity is difficult to score in segments showing endocapillary hypercellularity. Therefore, glomeruli showing global endocapillary hypercellularity should be classed as indeterminate for mesangial cellularity (and the endocapillary lesions noted in column B).Score each glomerulus by assessing the most cellular mesangial area. Mesangial areas immediately adjacent to the vascular stalk should not be scored. Individual mesangial areas showing hypercellularity are separated by areas of narrowing to the width of <2 mesangial cell nuclei (i.e., count clusters, not files, of mesangial cell nuclei). Mesangial cell nuclei are those surrounded by the matrix; do not count those projecting into a capillary lumen2.2. Using the circled PAS-stained section: for every glomerulus, mark none, one, or more than one box in Column B as appropriateA segmental lesion with capillary occlusion by both sclerosis and endocapillary hypercellularity should be scored for both. Endocapillary hypercellularity is defined by the presence of cells within capillary lumina, not by the matrix. Therefore, in the presence of segmental sclerosis, endocapillary hypercellularity can only be scored within that segment if preserved capillary loops are also presentGBM duplication: score if it involves an open capillary loop but not as part of a sclerosed segment3.3. Using any of the provided sections: for the whole biopsy, mark any box in Column C that appliesWhen noting excessive mesangial matrix increase, assess only mesangial areas away from segmental sclerosis, i.e., associated with patent capillary loopsFor scoring arteriolar hyalinosis in Column C, examine only the PAS-stained section used for glomerular scoring4.In the ‘Other’ box: note any other abnormality seen, e.g., a glomerular lesion present in one of the sections but not represented in the PAS section used for scoring, mesangiolysis, large numbers of RBC casts, ATN, and malignant vascular disease. Sections should be 2–3 μm thick for scoring. Note if the section appears thicker5.5. Total number of glomeruli=total scorable glomeruli+total indeterminate for mesangial cellularity. To produce the mesangial score, multiply the totals of the boxes in column A by 0, 1, 2, or 3 as appropriate. The mean mesangial score is the total of the mesangial scores divided by the number of scorable glomeruliATN, acute tubular necrosis; GBM, glomerular basement membrane; PAS, periodic acid Schiff; RBC, red blood cell. Open table in a new tab Figure 1An illustration of mesangial cellularity scoring (objective × 40 original magnification, periodic acid Schiff stain).View Large Image Figure ViewerDownload (PPT)Figure 2Proliferative and sclerosing glomerular lesions. All figures objective × 40 original magnification, periodic acid Schiff stain. (a) Normal glomerulus by light microscopy. (b) Tuft adhesion (arrow) without segmental sclerosis. This lesion should be included with segmental sclerosis lesions for scoring purposes. (c) Segmental sclerosis (arrow) with a lobule away from the sclerosis showing moderate mesangial hypercellularity (arrowhead). (d) Extensive segmental sclerosis (arrow). This glomerulus should not be used for mesangial scoring. (e) A glomerulus showing severe mesangial hypercellularity (arrow) and a small cellular crescent (arrowhead; 10–25% of the glomerular circumference). (f) A glomerulus showing mild mesangial hypercellularity (arrow). There is segmental endocapillary hypercellularity (arrowhead); this segment should not be used for mesangial scoring. In addition, there is a cellular crescent (asterisk; 25–50% of the glomerular circumference).View Large Image Figure ViewerDownload (PPT)Table 5Extended pathology dataset: definitions and reproducibilityICCMesangial 1Median mesangial score0.64Mesangial 2% of scorable glomeruli showing severe mesangial hypercellularity (median of group)0.54Global GS% of total glomeruli showing global sclerosis or retracted glomerular tuft (median of group)0.90Normal glomeruli% of total glomeruli noted as normal (median of group)0.27Segmental GS% of total glomeruli showing segmental sclerosis (median of group)0.46Adhesion% of total glomeruli showing adhesions (median of group)0.20Endocapillary 1% of total glomeruli showing segmental endocapillary hypercellularity (median of group)0.36Endocapillary 2% of total glomeruli showing segmental+global endocapillary hypercellularity (median of group)0.57GBM duplication% of total glomeruli showing GBM duplication (median of group)0.10Necrosis% of total glomeruli showing necrosis (median of group)0.31Extracapillary 1% of total glomeruli showing cellular crescents (median)0.62Extracapillary 2% of total glomeruli showing cellular+fibrocellular crescents (median)0.64Extracapillary 3Mean cellular+fibrocellular crescent score (median of group)0.66Extracapillary 4% of total glomeruli showing fibrous crescents (median)0.32Extracapillary 5Mean fibrous crescent score (median of group)0.34Tubular atrophy% of the cortex showing tubular atrophy (median of group)0.79Interstitial fibrosis% of the cortex showing interstitial fibrosis (median of group)0.78Interstitial inflammation 1% of the cortex showing interstitial inflammation (median of group)0.58Interstitial inflammation 2% of the cortex showing interstitial inflammation if majority (3 or more) checked scarred and non-scarred. Score as 0 if majority checked scarred areas only. Scarred only 0; scarred and non-scarred 10.03Arterial 1Median arcuate artery score. Leave blank if none present0.77Arterial 2Median interlobular artery score. Leave blank if none present0.69Arterial 3Median artery score—worst of arcuate and interlobular arteries. Leave blank if none present.0.69Arteriole 1Absent=0; present=1. Take majority verdict0.36Arteriole 2Median arteriolar hyalinosis score0.35GBM, glomerular basement membrane; GS, glomerulosclerosis; ICC, intraclass correlation coefficient. Open table in a new tab ATN, acute tubular necrosis; GBM, glomerular basement membrane; PAS, periodic acid Schiff; RBC, red blood cell. GBM, glomerular basement membrane; GS, glomerulosclerosis; ICC, intraclass correlation coefficient. For most histological variables, the median score was taken for analysis (Table 5). For scoring of glomerular crescents, the mean cellular and fibrocellular crescent scores were obtained by weighing the extracapillary lesions by size. A multiplication factor of 1 was applied for lesions <10% of the glomerular circumference, 2 for lesions 10–25% of the glomerular circumference, 3 for lesions 26–50% of the glomerular circumference, and 4 for lesions >50% of the glomerular circumference. The resulting scores were summed and divided by the total number of glomeruli in the biopsy. Additional data items were derived from the completed score sheets to addres

The kidney sessions of the 2017 Banff Conference focused on 2 areas: clinical implications of inflammation in areas of interstitial fibrosis and tubular atrophy (i-IFTA) and its relationship to T cell-mediated rejection (TCMR), and the continued evolution of molecular diagnostics, particularly in the diagnosis of antibody-mediated rejection (ABMR). In confirmation of previous studies, it was independently demonstrated by 2 groups that i-IFTA is associated with reduced graft survival. Furthermore, these groups presented that i-IFTA, particularly when involving >25% of sclerotic cortex in association with tubulitis, is often a sequela of acute TCMR in association with underimmunosuppression. The classification was thus revised to include moderate i-IFTA plus moderate or severe tubulitis as diagnostic of chronic active TCMR. Other studies demonstrated that certain molecular classifiers improve diagnosis of ABMR beyond what is possible with histology, C4d, and detection of donor-specific antibodies (DSAs) and that both C4d and validated molecular assays can serve as potential alternatives and/or complements to DSAs in the diagnosis of ABMR. The Banff ABMR criteria are thus updated to include these alternatives. Finally, the present report paves the way for the Banff scheme to be part of an integrative approach for defining surrogate endpoints in next-generation clinical trials.

The 10th Banff Conference on Allograft Pathology was held in Banff, Canada from August 9 to 14, 2009. A total of 263 transplant clinicians, pathologists, surgeons, immunologists and researchers discussed several aspects of solid organ transplants with a special focus on antibody mediated graft injury. The willingness of the Banff process to adapt continuously in response to new research and improve potential weaknesses, led to the implementation of six working groups on the following areas: isolated v‐lesion, fibrosis scoring, glomerular lesions, molecular pathology, polyomavirus nephropathy and quality assurance. Banff working groups will conduct multicenter trials to evaluate the clinical relevance, practical feasibility and reproducibility of potential changes to the Banff classification. There were also sessions on quality improvement in biopsy reading and utilization of virtual microscopy for maintaining competence in transplant biopsy interpretation. In addition, compelling molecular research data led to the discussion of incorporation of omics‐technologies and discovery of new tissue markers with the goal of combining histopathology and molecular parameters within the Banff working classification in the near future. The 10th Banff Conference on Allograft Pathology was held in Banff, Canada from August 9 to 14, 2009. A total of 263 transplant clinicians, pathologists, surgeons, immunologists and researchers discussed several aspects of solid organ transplants with a special focus on antibody mediated graft injury. The willingness of the Banff process to adapt continuously in response to new research and improve potential weaknesses, led to the implementation of six working groups on the following areas: isolated v‐lesion, fibrosis scoring, glomerular lesions, molecular pathology, polyomavirus nephropathy and quality assurance. Banff working groups will conduct multicenter trials to evaluate the clinical relevance, practical feasibility and reproducibility of potential changes to the Banff classification. There were also sessions on quality improvement in biopsy reading and utilization of virtual microscopy for maintaining competence in transplant biopsy interpretation. In addition, compelling molecular research data led to the discussion of incorporation of omics‐technologies and discovery of new tissue markers with the goal of combining histopathology and molecular parameters within the Banff working classification in the near future.

We present a consensus report pertaining to the improved clarity of definitions and classification of glomerular lesions in lupus nephritis that derived from a meeting of 18 members of an international nephropathology working group in Leiden, Netherlands, in 2016. Here we report detailed recommendations on issues for which we can propose adjustments based on existing evidence and current consensus opinion (phase 1). New definitions are provided for mesangial hypercellularity and for cellular, fibrocellular, and fibrous crescents. The term “endocapillary proliferation” is eliminated and the definition of endocapillary hypercellularity considered in some detail. We also eliminate the class IV-S and IV-G subdivisions of class IV lupus nephritis. The active and chronic designations for class III/IV lesions are replaced by a proposal for activity and chronicity indices that should be applied to all classes. In the activity index, we include fibrinoid necrosis as a specific descriptor. We also make recommendations on issues for which there are limited data at present and that can best be addressed in future studies (phase 2). We propose to proceed to these investigations, with clinicopathologic studies and tests of interobserver reproducibility to evaluate the applications of the proposed definitions and to classify lupus nephritis lesions. We present a consensus report pertaining to the improved clarity of definitions and classification of glomerular lesions in lupus nephritis that derived from a meeting of 18 members of an international nephropathology working group in Leiden, Netherlands, in 2016. Here we report detailed recommendations on issues for which we can propose adjustments based on existing evidence and current consensus opinion (phase 1). New definitions are provided for mesangial hypercellularity and for cellular, fibrocellular, and fibrous crescents. The term “endocapillary proliferation” is eliminated and the definition of endocapillary hypercellularity considered in some detail. We also eliminate the class IV-S and IV-G subdivisions of class IV lupus nephritis. The active and chronic designations for class III/IV lesions are replaced by a proposal for activity and chronicity indices that should be applied to all classes. In the activity index, we include fibrinoid necrosis as a specific descriptor. We also make recommendations on issues for which there are limited data at present and that can best be addressed in future studies (phase 2). We propose to proceed to these investigations, with clinicopathologic studies and tests of interobserver reproducibility to evaluate the applications of the proposed definitions and to classify lupus nephritis lesions. On May 9–11, 2016, a working group for lupus nephritis classification met at Leiden University Medical Center (Leiden, Netherlands) to reach a consensus on recently raised issues concerning problems with definitions of lupus nephritis lesions.1Wilhelmus S. Alpers C.E. Cook H.T. et al.The revisited classification of GN in SLE at 10 years: time to re-evaluate histopathologic lesions.J Am Soc Nephrol. 2015; 26: 2938-2946Crossref PubMed Scopus (42) Google Scholar Prior to the meeting, those attending received a questionnaire asking for anonymous suggestions for improving the definitions. The responses served as a starting point for making adjustments to the definitions of lupus nephritis lesions, a process that was further accomplished by group discussions and a multi-head microscopy session. The group decided that consensus had to be reached for any proposed changes and that recommendations should be divided into 2 types. Phase 1 recommendations are clarifying modifications for which we could propose adjustments based on existing published evidence and mutual agreement. Phase 2 recommendations will address issues that can best be validated or modified through an evidence-based process. These include more problematic lesion definitions and adjustments to the lupus nephritis classification. We now report on phase 1 recommendations, and provide a framework for phase 2 issues. Our immediate aim is to improve problematic definitions that form the basis of the lupus nephritis classification and thereby increase the interobserver agreement between nephropathologists worldwide who apply these definitions to classify lupus nephritis. Our eventual goal is to improve the lupus nephritis classification using an evidence-based approach, but refining the definitions for lesions is necessary because they form the essential elements for the classification. Here we describe a plan to proceed in the near future to gather data and, as indicated, modify the lupus nephritis classification. Many renal lesions encountered in lupus nephritis also are present in other renal diseases, providing a rationale for harmonizing definitions for lesions irrespective of the disease context. Depending on the setting—that is, evaluation of renal biopsies in a clinical setting or for research purposes—different guidelines may apply regarding biopsy requirements. In a clinical setting, it is necessary to obtain as much information as possible from the biopsy by evaluating all stains in all levels and sections and to apply a basic format of the kidney biopsy report. As a general rule, 10 seems to be the appropriate number of glomeruli for evaluation. By studying definitions of frequently occurring lesions as currently formulated (e.g., as in classification systems for IgA nephropathy2Cattran D.C. Coppo R. et al.Working Group of the International IgA Nephropathy Network and the Renal Pathology SocietyThe Oxford classification of IgA nephropathy: rationale, clinicopathological correlations, and classification.Kidney Int. 2009; 76: 534-545Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (896) Google Scholar, 3Roberts I.S. Cook H.T. et al.Working Group of the International IgA Nephropathy Network and the Renal Pathology SocietyThe Oxford classification of IgA nephropathy: pathology definitions, correlations, and reproducibility.Kidney Int. 2009; 76: 546-556Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (757) Google Scholar, 4Trimarchi H. Barratt J. Cattran D.C. et al.Oxford Classification of IgA nephropathy 2016: an update from the IgA Nephropathy Classification Working Group.Kidney Int. 2017; 91: 1014-1021Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (523) Google Scholar and anti-neutrophil cytoplasmic antibody [ANCA]–associated glomerulonephritis,5Berden A.E. Ferrario F. Hagen E.C. et al.Histopathologic classification of ANCA-associated glomerulonephritis.J Am Soc Nephrol. 2010; 21: 1628-1636Crossref PubMed Scopus (536) Google Scholar as well as definitions created by the Neptune,6Barisoni L. Troost J. Nast C. et al.Reproducibility of the NEPTUNE descriptor-based scoring system on whole slide images and histologic and ultrastructural digital images.Modern Pathol. 2016; 29: 671-684Crossref PubMed Scopus (41) Google Scholar CureGN7NIH/NIDDK Cure Glomerulonephropathy Network (CureGN). Provided by JC Jennette, CureGN Core Scoring Committee Chair.Google Scholar and Banff8Loupy A. Haas M. Solez K. et al.The Banff 2015 kidney meeting report: current challenges in rejection classification and prospects for adopting molecular pathology.Am J Transplant. 2017; 17: 28-41Crossref PubMed Scopus (454) Google Scholar workgroups), we strove for uniform definitions but recognized that certain thresholds may be different among diseases. For example, it remains to be determined (an evidence-based phase 2 issue) which thresholds—for instance for mesangial hypercellularity—have clinical and prognostic value in lupus nephritis, and whether these should be different from those for another disease such as IgA nephropathy. Below, we discuss our modifications of definitions by class. Glomerular, tubulointerstitial, and vascular lesions are discussed separately. At this stage, we mainly focus on lesions evaluable by light microscopy, although we take into account findings by immunofluorescence (IF) and electron microscopy (EM) if they are helpful in the decision-making process. An overview of the alterations to the International Society of Nephrology/Renal Pathology Society (ISN/RPS) lesion definitions and classification9Weening J.J. D’Agati V.D. Schwartz M.M. et al.The classification of glomerulonephritis in systemic lupus erythematosus revisited.J Am SocNephrol. 2004; 15: 241-250Crossref PubMed Scopus (1462) Google Scholar that we propose is found in Table 1 and Figure 1.Table 1Phase 1 recommendations for lupus nephritis classificationCategoryRecommendationComments on ISN/RPS guidelinesClass IIDefinition for mesangial hypercellularity adjusted: Four or more nuclei fully surrounded by matrix in the mesangial area not including the hilar region (A)Cuttoff for mesangial hypercellularity unclearClass III and IVThe term endocapillary proliferation is replaced by endocapillary hypercellularity (B)Definition for endocapillary proliferation unclear; the term proliferation was considered impreciseThe term crescent is used for a lesion consisting of extracapillary hypercellularity, composed of a variable mixture of cells. Fibrin and fibrous matrix may be present; 10% or more of the circumference of Bowman's capsule should be involved.Extracapillary proliferation involving > 25% of the circumference of Bowman's capsule was original cutoff. There were no definitions for fibrous or fibrocellular crescentsCellular crescent: more than 75% cells and fibrin and less than 25% fibrous matrix (C)Fibrous crescent: more than 75% fibrous matrix and less than 25% cells and fibrin (D)Fibrocellular crescent: 25%–75% cells and fibrin and the remainder fibrous matrix (E)Adhesion: an area of isolated continuity of extracellular matrix material between the tuft and capsule even when the underlying segment does not have overt sclerosis (F)There was no definition for an adhesionFibrinoid necrosis: fibrin associated with glomerular basement membrane disruption and/or lysis of the mesangial matrix; this lesion does not require the presence of karyorrhexisThere was no definition for fibrinoid necrosisElimination of segmental and global subdivions of class IVDefinitions for segmental and global were unclear; interobserver variability was large; clinical significance uncertainModification of the NIH lupus nephritis activity and chronicity scoring system (Table 2) to be used instead of the currently used A, C, and A/C parametersDesignation of activity/chronicity through A, C, and A/C considered too broad and nonspecific; preference for a semiquantitative approach to describe active and chronic lesionsTubulointerstitial lesionsIndicate whether interstitial inflammation occurs in presence or absence of interstitial fibrosisLack of cut-off values for reporting the severity of tubulointerstitial lesionsA–F refer to typical examples of glomerular lesions in Figure 1. Open table in a new tab A–F refer to typical examples of glomerular lesions in Figure 1. An important question was the threshold between class I and class II. We questioned whether the current cutoff for mesangial hypercellularity implies that hypercellularity in merely 1 mesangial area in 1 glomerulus in the entire biopsy would suffice. We agreed that mesangial hypercellularity in 1 area in 1 glomerulus seems rather low. The appropriate threshold will be investigated in phase 2. In the meantime, we propose increasing the threshold of mesangial hypercellularity from 3 cells or mesangial areas to 4 cells, not including the hilar region, in line with the Oxford classification of IgA nephropathy,2Cattran D.C. Coppo R. et al.Working Group of the International IgA Nephropathy Network and the Renal Pathology SocietyThe Oxford classification of IgA nephropathy: rationale, clinicopathological correlations, and classification.Kidney Int. 2009; 76: 534-545Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (896) Google Scholar, 3Roberts I.S. Cook H.T. et al.Working Group of the International IgA Nephropathy Network and the Renal Pathology SocietyThe Oxford classification of IgA nephropathy: pathology definitions, correlations, and reproducibility.Kidney Int. 2009; 76: 546-556Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (757) Google Scholar, 4Trimarchi H. Barratt J. Cattran D.C. et al.Oxford Classification of IgA nephropathy 2016: an update from the IgA Nephropathy Classification Working Group.Kidney Int. 2017; 91: 1014-1021Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (523) Google Scholar and specify that mesangial cell nuclei be fully surrounded by matrix. An evidence-based approach to define an appropriate threshold was determined to be necessary. Whether and to what extent mesangial matrix expansion should be incorporated in the definition along with this cell number cut-off level also needs to be investigated in an evidence-based approach. Of note, only peripheral mesangial areas should be assessed for cellularity, with central and perihilar areas excluded, as described for IgA nephropathy. Importantly, we discussed whether hypercellularity within the mesangial zone caused by monocytes and/or macrophages, lymphocytes, or neutrophils should be considered as mesangial hypercellularity or as endocapillary hypercellularity. This topic will be discussed in more detail below. A substantial amount of discussion centered on class III and IV lesions. We agreed, as previously noted, that the definitions of endocapillary “proliferation’’ are unclear and inconsistent,1Wilhelmus S. Alpers C.E. Cook H.T. et al.The revisited classification of GN in SLE at 10 years: time to re-evaluate histopathologic lesions.J Am Soc Nephrol. 2015; 26: 2938-2946Crossref PubMed Scopus (42) Google Scholar with issues raised about the types and numbers of cells involved in endocapillary lesions, the definition of lumen reduction, and the specific contribution of endothelial cells. The group decided that the term ‘’endocapillary proliferation’’ is a misnomer that should be abandoned and replaced by the term “endocapillary hypercellularity,” because most of the hypercellularity in glomerular capillaries in lupus nephritis is caused by influx of inflammatory cells rather than by actual cell proliferation. Phase 2 will address whether there should be, for instance, an overall glomerular inflammation score. Hypercellularity in lupus nephritis may be due to increase in cells in mesangial, endocapillary, and/or extracapillary locations. With regard to mesangial hypercellularity, it could be argued that this should be named mesangial hyperplasia in lesions purely consisting of an abundance of mesangial cells (Figure 2), representing lupus nephritis class II lesions. It is unknown whether the presence of inflammatory cells in the mesangium indicates a more active lesion; the cut-off values for mesangial hypercellularity and significance of mesangial inflammation remain to be determined in phase 2. Likewise, the cut-off levels for number of inflammatory cells, extent of capillary luminal narrowing and role of endothelial cell swelling need to be defined in phase 2. Figure 2 shows ultrastructural features of a single glomerular capillary affected by lupus glomerulonephritis. Inflammatory cells can be in the capillary lumen, beneath endothelial cells in capillary walls, and in the mesangial extracellular compartment. It has to be decided in phase 2 whether endocapillary hypercellularity should encompass all glomerular hypercellularity internal to the capillary wall glomerular basement membrane (GBM) and paramesangial GBM (excluding pure mesangial hyperplasia), or whether it should be restricted to an increase of cells within capillary lumens. Endothelial cell swelling alone was considered insufficient for a lesion to be regarded as representing endocapillary hypercellularity. If endothelial cell swelling is encountered in the absence of inflammatory cells, thrombotic microangiopathy (TMA) should be considered, taking into account the number and extent of swollen endothelial cells and whether this is accompanied by subendothelial expansion or thrombosis. Relevant thresholds for this situation should be defined more precisely in phase 2. Hypercellularity external to the GBM is extracapillary hypercellularity. We discussed the value of using the term “MPGN pattern” in relation to the modifications of definitions for lesions within class III and IV lupus nephritis. The group concluded that an MPGN pattern of injury is subsumed in class III and IV lupus nephritis as a form of endocapillary injury. We agreed with the ISN/RPS approach of considering subendothelial deposits that can be seen by light microscopy (i.e., wire loops) and hyaline masses within capillary lumens caused by immune complexes (i.e., hyaline thrombi) as lesions indicative of class III or IV. Determination of the clinical significance of the MPGN pattern and whether acute and chronic variants should be distinguished is a phase 2 exercise. The term “crescent” is used for a lesion consisting of extracapillary hypercellularity, composed of a variable mixture of cells. Because some crescents may have predominantly epithelial proliferation, whereas others consist predominantly of monocytes and/or macrophages, the group chose the description of a “variable mixture of cells.” Fibrin and fibrous matrix may also be present. The ISN/RPS criterion of a crescent involving 25% or more of the glomerular capsular circumference was discussed. It was decided that this threshold should be 10% or more in accord with evidence from the Oxford Classification of IgA nephropathy and standard approaches used in clinical reporting of renal biopsy lesions. Crescents should be composed of more than 2 cell layers in order to distinguish them from apposition of the single layers of hypertrophied visceral and parietal cells. We propose definitions for the distinction of cellular, fibrous, and fibrocellular crescents, which were lacking in the ISN/RPS lupus nephritis classification (Table 1). Some glomeruli may have more than 1 type of crescent. In line with conventional nephropathology practice, extracapillary hypercellularity attributable to concurrent collapsing glomerulopathy lesions should not be designated as crescents. We propose to preserve the term “adhesion” for a lesion characterized by an area of isolated continuity of extracellular matrix material between the tuft and capsule even when the underlying segment does not have overt sclerosis. This is a lesion that is distinct from both crescents and segmental sclerosis, although this differs from the Oxford classification of IgA nephropathy in which such lesions are considered manifestations of segmental sclerosis. How to deal with a lesion characterized by cellular continuity between the tuft and Bowman’s capsule that is not extensive enough to be called a crescent needs to be further discussed based on evidence acquired in phase 2. We previously discussed problematic issues concerning the distinction between segmental and global lesions in classes III and IV.10Wilhelmus S. Cook H.T. Noël L.H. et al.Interobserver agreement on histopathological lesions in class III or IV lupus nephritis.Clin J Am Soc Nephrol. 2015; 10: 47-53Crossref PubMed Scopus (38) Google Scholar As recently demonstrated in a meta-analysis by Haring et al.,11Haring C.M. Rietveld A. vanden Brand J.A. Berden J.H. Segmental and global subclasses of class IV lupus nephritis have similar renal outcomes.J Am Soc Nephrol. 2004; 15: 241-250PubMed Google Scholar the clinical importance of distinguishing between segmental and global lesions in class IV as defined by the ISN/RPS classification system has been questioned. A caveat is that there is poor interobserver agreement among nephropathologists worldwide in determining whether a glomerular lesion in lupus nephritis is segmental or global.10Wilhelmus S. Cook H.T. Noël L.H. et al.Interobserver agreement on histopathological lesions in class III or IV lupus nephritis.Clin J Am Soc Nephrol. 2015; 10: 47-53Crossref PubMed Scopus (38) Google Scholar The latter, in combination with the uncertainty of how to evaluate the combination of intra- and extracapillary lesions into a segmental and/or global division, may have added greatly to the variability in outcomes of studies addressing the clinical impact of segmental and global lesions. The ISN/RPS approach to subclassifying class IV did not use segmental necrosis as a defining feature of a segmental variant of lupus nephritis, which may have reduced reproducibility and precluded recognition of a pathophysiologically distinct variant of lupus nephritis. Therefore, for phase 1, based on the lack of reproducibility and weak evidence of clinical significance, we propose to eliminate the S and G subdivisions of class IV. We believe that the distinction between segmental and global lesions should be retained in the microscopic description, as such distinctions still may prove to have clinical value with further study using the modified classification of lupus nephritis. As noted below, segmental fibrinoid necrosis as well as segmental endocapillary hypercellularity will be evaluated. It was emphasized during the meeting that another potentially important feature not taken into consideration in the ISN/RPS identification of segmental lesions is the occurrence in lupus nephritis of fibrinoid necrosis. This is usually segmental and resembles lesions caused by ANCA-associated vasculitis. Conceptually, segmental endocapillary lesions may be merely a distribution variant of global endocapillary hypercellularity caused by the same pathogenic mechanisms, whereas segmental fibrinoid necrosis may be a pathogenetically distinct lesion. Therefore, for classes III and IV, we recommend noting the presence of fibrinoid necrosis. In phase 1, we propose to adjust the definition for fibrinoid necrosis in lupus nephritis as follows: fibrin associated with GBM disruption and/or lysis of the mesangial matrix; this lesion does not require the presence of karyorrhexis. Furthermore, karyorrhexis is defined as the presence of apoptotic, pyknotic and fragmented nuclei—a definition used uniformly in other classification systems. In phase 2, we propose that the clinical significance of fibrinoid necrosis should be reevaluated in addition to assessing the coexistence of necrotizing lesions with crescents. Whether these lesions have “pauci-immune” features by IF and/or coexistent ANCA serology12Nasr S.H. D’Agati V.D. Park H.R. et al.Necrotizing and crescentic lupus nephritis with antineutrophil cytoplasmic antibody seropositivity.Clin J Am Soc Nephrol. 2008; 3: 682-690Crossref PubMed Scopus (94) Google Scholar requires further study. The group concluded that phase 2 studies should determine and compare the clinical and pathogenic significance of karyorrhexis alone, which is common in class III and IV lupus nephritis, versus fibrinoid necrosis, which is less common. For a critical re-evaluation of activity and chronicity, we turned to the paper by Austin et al.13Austin 3rd, H.A. Muenz L.R. Joyce K.M. et al.Diffuse proliferative lupus nephritis: identification of specific pathologic features affecting renal outcome.Kidney Int. 1984; 25: 689-695Abstract Full Text PDF PubMed Scopus (592) Google Scholar on which the currently widely used National Institutes of Health (NIH) activity and chronicity index in lupus nephritis was based. This system can be used to report the extent of overall activity and chronicity in a semiquantitative way. It should be emphasized that this system has a number of limitations: the cut-offs for the scores 0 to 3 are arbitrary, and the scoring system was not developed using an evidence-based approach. Therefore, in phase 2, we will use an evidence-based approach without prior assumptions to modify these indices. We propose in phase 2 that the evaluation for active and chronic lesions in lupus nephritis should be refined to improve interobserver reproducibility and to validate prognostic value. In the meantime, we advocate the usage of these indices, but modified as indicated below, for all classes in a modified classification for lupus nephritis, thereby not restricting them to classes III and IV (Table 2). The modified NIH activity and chronicity scoring system provides more information than the shorthand A, C, and A/C parameters currently used. We decided it is important to retain total scores of 24 in the activity index and 12 in the chronicity index, in particular for comparing the scores recorded for earlier renal biopsy samples from the same patient using the original NIH scoring system. We therefore continue to accord double weight to the presence of fibrinoid necrosis and cellular and/or fibrocellular crescents; results from our phase 2 study will be used to determine whether this approach is valid.Table 2Proposed modified NIH lupus nephritis activity and chronicity scoring systemModified NIH activity indexDefinitionScoreEndocapillary hypercellularityEndocapillary hypercellularity in <25% (1+), 25%–50% (2+), or >50% (3+) of glomeruli0–3Neutrophils/karyorrhexisNeutrophils and/or karyorrhexis in <25% (1+), 25%–50% (2+), or >50% (3+) of glomeruli0–3Fibrinoid necrosisFibrinoid necrosis in <25% (1+), 25%–50% (2+), or >50% (3+) of glomeruli(0–3) × 2Hyaline depositsWire loop lesions and/or hyaline thrombi in <25% (1+), 25%–50% (2+), or >50% (3+) of glomeruli0–3Cellular/fibrocellular crescentsCellular and/or fibrocellular crescents in <25% (1+), 25%–50% (2+), or >50% (3+) of glomeruli(0–3) × 2Interstitial InflammationInterstitial leukocytes in <25% (1+), 25%–50% (2+), or >50% (3+) in the cortex0–3Total0–24Modified NIH chronicity indexDefinitionScoreTotal glomerulosclerosis scoreGlobal and/or segmental sclerosis in <25% (1+), 25%–50% (2+), or >50% (3+) of glomeruli0–3Fibrous crescentsFibrous crescents in <25% (1+), 25%–50% (2+), or >50% (3+) of glomeruli0–3Tubular atrophyTubular atrophy in <25% (1+), 25%–50% (2+), or >50% (3+) of the cortical tubules0–3Interstitial fibrosisInterstitial fibrosis in <25% (1+), 25%–50% (2+), or >50% (3+) in the cortex0–3Total0–12NIH, National Institutes of Health. Open table in a new tab NIH, National Institutes of Health. In the modified NIH activity index, we have made the following modifications: because in the original description of the combined karyorrhexis and fibrinoid necrosis category, the emphasis was on the presence of fibrinoid necrosis,13Austin 3rd, H.A. Muenz L.R. Joyce K.M. et al.Diffuse proliferative lupus nephritis: identification of specific pathologic features affecting renal outcome.Kidney Int. 1984; 25: 689-695Abstract Full Text PDF PubMed Scopus (592) Google Scholar we have now modified this into a stand-alone category of fibrinoid necrosis, whereas we link the presence of karyorrhexis to neutrophil infiltration. Because most karyorrhexis represents apoptotic cell death of neutrophils, and because the original description for “leukocyte infiltration” refers to the presence of neutrophils only, we have changed the name and description of this category to indicate the presence of neutrophils and/or karyorrhexis. In the original description of the category “cellular crescents,” it was unclear to what extent fibrocellular crescents should be included. Whereas fibrous crescents are part of the chronicity index, we have now included fibrocellular crescents in the activity index (see our proposal for definitions in Table 1). We refer to our considerations about the definition of endocapillary hypercellularity above: in the original description of Austin et al.,13Austin 3rd, H.A. Muenz L.R. Joyce K.M. et al.Diffuse proliferative lupus nephritis: identification of specific pathologic features affecting renal outcome.Kidney Int. 1984; 25: 689-695Abstract Full Text PDF PubMed Scopus (592) Google Scholar only monocytes were taken into account in this category with respect to inflammatory cells leading to hypercellularity. We have to investigate in phase 2 how to approach the presence of inflammatory cells in endocapillary hypercellularity in more detail. For the moment, we find it important to specifically score neutrophils as a separate entity. In addition, the composition of the interstitial infiltrate as well as its presence in areas affected by interstitial fibrosis and tubular atrophy should be studied in further detail in phase 2. We previously mentioned difficulties in the attribution of global glomerulosclerosis to either lupus nephritis or another cause,1Wilhelmus S. Alpers C.E. Cook H.T. et al.The revisited classification of GN in SLE at 10 years: time to re-evaluate histopathologic lesions.J Am Soc Nephrol. 2015; 26: 2938-2946Crossref PubMed Scopus (42) Google Scholar an issue related to the classification of lesions into classes III and IV, which requires deciding whether global sclerosis is the sequel of an active class III and/or IV lesion. It was discussed that some globally sclerotic glomeruli show features that indicate lupus nephritis was the cause of the global sclerosis (e.g., fragmented tuft with surrounding fibrosis and extensive disruption of Bowman’s capsule). Moreover, residual deposits other than IgM and C3 found by IF in globally sclerotic glomeruli should also be considered evidence that the lesion is the result of lupus nephritis. Globally sclerotic glomeruli should not be considered in the evaluation of lupus chronicity if they have a typical pattern of arterionephrosclerosis (e.g., subcapsular clusters of glomeruli with ischemic tuft collapse surrounded by collagen in Bowman’s space). Incorporating globally sclerotic glomeruli that resulted from non-lupus injury in a chronicity index would overestimate the lupus nephritis chronicity and severity, but may still correlate with outcome. This issue should be addressed by phase 2 studies. It should be emphasized that in lupus nephritis the term “global sclerosis” is used for those glomeruli that are completely sclerotic, and that any other form of glomerulosclerosis should be regarded as segmental sclerosis. As mentioned previously, it is difficult to reliably differentiate segmental sclerosis as a consequence of class III and IV lupus nephritis from segmental sclerosis due to other causes (e.g., post-adaptive segmental sclerosis). Still, only the former should be designated as lesions of classes III and IV, employing the same features noted above to differentiate segmental sclerosis due to prior active lupus nephritis from that due to other causes. Within the chronicity index, segmental and global glomerulosclerosis are considered together. Two issues were addressed in class V. First, we considered whether to distinguish class V with and without mesangial hypercellularity and agreed this decision should be evidence-based (phase 2). Second, phase 2 studies should determine the allowable extent of non–wire-loop subendothelial deposits within class V, above which one would have to classify as III + V. We recognize that the RPS/ISN category VI is rarely seen in renal biopsy specimens, and propose that this class be re-evaluated in phase 2, especially in view of our discussion above on the recognizability of globally sclerotic glomeruli resulting from preceding lupus nephritis active lesions versus nonspecific global sclerosis associated with other factors (e.g., aging, hypertension, or healed TMA lesions). Class VI will either need to be eliminated or some fraction of globally sclerotic glomeruli designated as the cut-off between chronic class IV and class VI. We previously indicated the lack of cut-off values in the ISN/RPS classification for reporting of severity of tubulointerstitial lesions.1Wilhelmus S. Alpers C.E. Cook H.T. et al.The revisited classification of GN in SLE at 10 years: time to re-evaluate histopathologic lesions.J Am Soc Nephrol. 2015; 26: 2938-2946Crossref PubMed Scopus (42) Google Scholar This deficiency will be addressed by the development of a valid activity and chronicity index that scores the severity of tubulointerstitial injury. We propose that in phase 2 we gather data on interstitial fibrosis and tubular atrophy and interstitial infiltrates in a semiquantitative fashion, rounding fibrosis to the nearest 10%, with minimal fibrosis stated as 5%. These values then can be translated into reproducible scoring categories (e.g., on a scale of 0 to 3+) based on cut-off values to be evaluated for prognostic significance as currently done for the Banff and Oxford classifications. We advocate at this time, as a phase 1 recommendation, to indicate in biopsy reports whether interstitial inflammation occurs in the presence or absence of interstitial fibrosis. At present, interstitial inflammation remains part of the activity index as proposed above, while interstitial fibrosis and tubular atrophy remain as separate entities within the chronicity index. It has to be determined in phase 2 whether interstitial fibrosis and tubular atrophy should be considered separately or combined into 1 parameter (as in the Oxford classification for IgA nephropathy) and whether making a distinction between interstitial inflammation in areas with or without interstitial fibrosis has clinical significance. Currently, the ISN/RPS lupus classification does not evaluate vascular lesions. We believe it is important to have a standardized approach and terminology to distinguish ordinary arterial or arteriolar sclerosis from lupus-related lesions such as vasculopathy associated with immune complex deposition, vasculitis, and TMA. In phase 2, a grading system for vascular lesions could be used following the Banff classification and the definitions of the Cure GN group for evaluating hyalinosis. Definitions for TMA and vasculitis in lupus nephritis still must be created, as they can occur in an isolated manner with or without associated specific serologic findings (ANCA, APA, etc.) or coexist with immune complex–mediated lupus glomerular lesions. We propose that lupus vasculopathy be defined as luminal narrowing of arterioles or terminal interlobular arteries by intramural immune deposits, typically admixed with fibrinoid changes, without inflammation of the vessel wall. The Ig and complement composition of the deposits is confirmed by IF.14Bhathena D.B. Sobel B.J. Migdal S.D. Noninflammatory renal microangiopathy of systemic lupus erythematosus (‘lupus vasculitis’).Am J Nephrol. 1981; 1: 144-159Crossref PubMed Scopus (54) Google Scholar, 15Appel G.B. Pirani C.L. D’Agati V. Renal vascular complications of systemic lupus erythematosus.J Am Soc Nephrol. 1994; 4: 1499-1515PubMed Google Scholar, 16Wu L.H. Yu F. Tan Y. et al.Inclusion of renal vascular lesions in the 2003 ISN/RPS system for classifying lupus nephritis improves renal outcome predictions.Kidney Int. 2013; 83: 715-723Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (115) Google Scholar Future studies will determine any impact of such lesions on prognosis and response to treatment. In our efforts to work toward a more effective, more reproducible, and more valuable classification for lupus nephritis, we have proposed improvements in the definitions of lupus nephritis lesions, which could impact treatment and prognosis. We have also proposed 2 important alterations in the classification system, namely to abandon the segmental and global designations in class IV, and to replace the A, C, and A/C designations of classes III and IV by use of modified NIH lupus nephritis activity and chronicity scoring indices. Our proposed modifications are based on published evidence, expert experience, and mutual agreement; we regard this as a phase 1 venture. The new definitions for lesions in lupus nephritis and the modifications to the classification system address some of the disagreement that currently exists among nephropathologists worldwide in classifying lupus nephritis according to the ISN/RPS lupus nephritis classification. We would like to emphasize that many of the proposed changes involve descriptions of lesions that in other settings, such as the Oxford classification of IgA nephropathy, have proven challenging even for experienced pathologists to reliably reproduce. We will proceed to a phase 2 evidence-based approach using clinicopathologic studies and tests of inter-observer reproducibility to evaluate and validate the value of the newly proposed definitions and adjustments to the classification system and include tubulointerstitial and vascular lesions. This will entail a process similar to that used to develop the Oxford classification for IgA nephropathy—that is, scoring of individual lesions by multiple pathologists in lupus nephritis biopsies obtained from patients for whom clinical outcomes are available. Once these data become available, it will be possible to modify the currently used cut-off points to optimize the classes of lupus nephritis and to develop and validate reproducible activity and chronicity indices that are of clinical utility. All the authors declared no competing interests. Boehringer Ingelheim provided financial support (contract no. 43074068) for the organization of the meeting of this working group in Leiden, Netherlands, in May 2016. Relapse of class V lupus nephritis after vaccination with COVID-19 mRNA vaccineKidney InternationalVol. 100Issue 4PreviewSeveral of the severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) vaccines use an mRNA lipid nanoparticle-encapsulated platform. In experimental models, the induced antibody titers are higher, and T- and B-cell responses are enhanced, compared to the level with traditional vaccines. Possibly, due to this higher efficacy, more and more kidney-specific side effects of mRNA vaccines related to immune-mediated glomerular disease are being reported.1–3 Because of similar type I interferon and proinflammatory cytokine pathways in systemic lupus erythematodes and coronavirus disease 2019 (COVID-19), either potentiated or dysregulated immune responses to SARS-CoV-2 vaccines can be suspected to trigger disease activity in previously stable lupus. Full-Text PDF