Contrast-induced acute kidney injury (CI-AKI) occurs in more than 30% of patients after intravenous iodinated contrast media and causes serious complications, including renal failure and mortality. Recent research has demonstrated that routine antioxidant and alkaline therapy failed to show benefits in CI-AKI patients with high risk for renal complications. Mitophagy is a mechanism of selective autophagy, which controls mitochondrial quality and mitochondrial reactive oxygen species (ROS) through degradation of damaged mitochondria. The role of mitophagy and its regulation of apoptosis in CI-AKI are poorly understood. In this study, we demonstrated that mitophagy was induced in renal tubular epithelial cells (RTECs) during CI-AKI, both in vivo and in vitro. Meanwhile, contrast media–induced mitophagy was abolished when silencing PINK1 or PARK2 (Parkin), indicating a dominant role of the PINK1-Parkin pathway in mitophagy. Moreover, mitochondrial damage, mitochondrial ROS, RTEC apoptosis, and renal injury under contrast exposure were more severe in PINK1- or PARK2-deficient cells and mice than in wild-type groups. Functionally, PINK1-Parkin–mediated mitophagy prevented RTEC apoptosis and tissue damage in CI-AKI through reducing mitochondrial ROS and subsequent NLRP3 inflammasome activation. These results demonstrated that PINK1-Parkin–mediated mitophagy played a protective role in CI-AKI by reducing NLRP3 inflammasome activation.

The pathogenetic mechanism of contrast-induced acute kidney injury (CI-AKI), which is the third most common cause of hospital-acquired AKI, has not been elucidated. Previously, we demonstrated that renal injury and cell apoptosis were attenuated in nlrp3 knockout CI-AKI mice. Here, we investigated the mechanism underlying NLRP3 inhibition-mediated attenuation of apoptosis in CI-AKI. The RNA sequencing analysis of renal cortex revealed that the nlrp3 or casp1 knockout CI-AKI mice exhibited upregulated cellular response to hypoxia, mitochondrial oxidation, and autophagy when compared with the wild-type (WT) CI-AKI mice, which indicated that NLRP3 inflammasome inhibition resulted in the upregulation of hypoxia signaling pathway and mitophagy. The nlrp3 or casp1 knockout CI-AKI mice and iohexol-treated HK-2 cells with MCC950 pretreatment exhibited upregulated levels of HIF1A, BECN1, BNIP3, and LC3B-II, as well as enhanced colocalization of LC3B with BNIP3 and mitochondria, and colocalization of mitochondria with lysosomes. Additionally, roxadustat, a HIF prolyl-hydroxylase inhibitor, protected the renal tubular epithelial cells against iohexol-induced injury through stabilization of HIF1A and activation of downstream BNIP3-mediated mitophagy in vivo and in vitro. Moreover, BNIP3 deficiency markedly decreased mitophagy, and also significantly exacerbated apoptosis and renal injury. This suggested the protective function of BNIP3-mediated mitophagy in CI-AKI. This study elucidated a novel mechanism in which NLRP3 inflammasome inhibition attenuated apoptosis and upregulated HIF1A and BNIP3-mediated mitophagy in CI-AKI. Additionally, this study demonstrated the potential applications of MCC950 and roxadustat in clinical CI-AKI treatment.Abbreviations: BNIP3: BCL2/adenovirus E1B interacting protein 3; Ctrl: control; DAPI: 4',6-diamidino-2-phenylindole dihydrochloride; EGLN2/PHD1: egl-9 family hypoxia-inducible factor 2; HIF1A: hypoxia inducible factor 1, alpha subunit; H-E: hematoxylin and eosin; IL18: interleukin 18; IL1B: interleukin 1 beta; LAMP1: lysosomal-associated membrane protein 1; MAP1LC3B/LC3B: microtubule-associated protein 1 light chain 3 beta; mRNA: messenger RNA; NFKB/NF-κB: nuclear factor of kappa light polypeptide gene enhancer in B cells; NLRP3: NLR family, pyrin domain containing 3; NS: normal saline; PRKN/Parkin: parkin RBR E3 ubiquitin protein ligase; PINK1: PTEN induced putative kinase 1; RNA: ribonucleic acid; SEM: standard error of the mean; siRNA: small interfering RNA; TEM: transmission electron microscopy; TUBA/α-tubulin: tubulin, alpha; TUNEL: terminal deoxynucleotidyl transferase-mediated dUTP nick end labeling; VDAC: voltage-dependent anion channel; WT: wild-type.

Abstract Primary membranous nephropathy (PMN) is one of the leading causes of end‐stage renal disease, and the most frequent cause of massive proteinuria in nondiabetic adults, resulting in fatal complications. However, the underlying pathomechanisms of PMN remain largely unclear. Here, single‐cell RNA sequencing is employed to analyze kidney biopsies from eleven PMN patients and seven healthy subjects. Profiling 44 060 cells from patients allowed us to characterize the cellular composition and cell‐type‐specific gene expression in the PMN kidney. The complement‐induced BMP2/pSMAD1/COL4 pathway is identified as the pathogenic pathway in podocytes, bridging two key events, i.e., complement system activation and glomerular basement membrane thickening in PMN. Augmented infiltration and activation of myeloid leukocytes and B lymphocytes are found, profiling delicate crosstalk of immune cells in PMN kidneys. Overall, these results provide valuable insights into the roles of podocytes and immune cells in PMN, and comprehensive resources toward the complete understanding of PMN pathophysiology.

A novel one-pot pseudo-three-component reaction of 2-amino-4H-chromen-4-ones with 4-benzylidene-5-alkyl-2-aryl-2,4-dihydro-3H-pyrazol-3-ones was investigated for the synthesis of the spiro[chromeno[2,3-b]pyridine-3,4′-pyrazole] derivatives. This procedure involved Michael addition, elimination, and hetero-Diels–Alder sequences, affording a series of spiropyrazolone-chromeno[2,3-b]pyridines in good yields that possessed cis relationships between two aryl groups and the carbonyl of the pyrazolone unit.

Abstract Adipose tissue is a highly dynamic organ with complex cellular composition. Aging induces adipose tissue function decline and relocation of peripheral adipose tissue to abdominal compartment, which often associated with inflammation and metabolic disorders. Here we performed single-cell RNA sequencing to comprehensively and unbiasedly deconvolve how subcutaneous adipose tissue (SAT) responses to aging. We collected >25,000 stromal vascular cells from abdominal and gluteofemoral SAT of young and old donors. Analyses of transcription signatures and cell networks uncovered impaired adipogenesis and extracellular matrix synthesis capacity of APC, altered metabolic phenotype of immune cells and shifted tissue-dominating cells that can be used to predict adipose tissue aging. We also reported aging-associated distinct transcriptional program between gluteofemoral SAT and abdominal SAT. Our work thus reveals unanticipated cellular, immunological, metabolic and site-specific aspects of human adipose tissues aging process, providing valuable resource for better understanding of aging-associated adipose tissue dysfunction.

Abstract Objective To assess renal interstitial fibrosis (IF) using diffusion MRI approaches, and explore whether corticomedullary difference (CMD) of diffusion parameters, combination among MRI parameters, or combination with estimated glomerular filtration rate (eGFR) benefit IF evaluation. Methods Forty-two patients with chronic kidney disease were included, undergoing MRI examinations. MRI parameters from apparent diffusion coefficient (ADC), intra-voxel incoherent motion (IVIM), diffusion kurtosis imaging (DKI), and diffusion-relaxation correlated spectrum imaging (DR-CSI) were obtained both for renal cortex and medulla. CMD of these parameters was calculated. Pathological IF scores (1–3) were obtained by biopsy. Patients were divided into mild (IF = 1, n = 23) and moderate-severe fibrosis (IF = 2–3, n = 19) groups. Group comparisons for MRI parameters were performed. Diagnostic performances were assessed by the receiver operator’s curve analysis for discriminating mild from moderate-severe IF patients. Results Significant inter-group differences existed for cortical ADC, IVIM-D, IVIM-f, DKI-MD, DR-CSI V B , and DR-CSI V C . Significant inter-group differences existed in ΔADC, ΔMD, Δ V B , Δ V C , Δ Q B, and Δ Q C . Among the cortical MRI parameters, V B displayed the highest AUC = 0.849, while ADC, f , and MD also showed AUC > 0.8. After combining cortical value and CMD, the diagnostic performances of the MRI parameters were slightly improved except for IVIM-D. Combining V B with f brings the best performance (AUC = 0.903) among MRI bi-variant models. A combination of cortical V B , ΔADC, and eGFR brought obvious improvement in diagnostic performance (AUC 0.963 vs 0.879, specificity 0.826 vs 0.896, and sensitivity 1.000 vs 0.842) than eGFR alone. Conclusion Our study shows promising results for the assessment of renal IF using diffusion MRI approaches. Critical relevance statement Our study explores the non-invasive assessment of renal IF, an independent and effective predictor of renal outcomes, by comparing and combining diffusion MRI approaches including compartmental, non-compartmental, and model-free approaches. Key Points Significant difference exists for diffusion parameters between mild and moderate-severe IF. Generally, cortical parameters show better performance than corresponding CMD. Bi-variant model lifts the diagnostic performance for assessing IF. Graphical Abstract

Unraveling the robust self‐adaptivity and minimal energy‐dissipation of soft reticular materials for environmental catalysis presents a compelling yet unexplored avenue. Herein, a top‐down strategy, tailoring from the unique linkage basis, flexibility degree, skeleton electronics to trace‐guest adaptability, is proposed to fill the understanding gap between micro‐soft covalent organic frameworks (COFs) and photocatalytic performance. The thio(urea)‐basis‐dominated linkage within benzotrithiophene‐based COFs induce the framework contraction/swelling (intralayer micro‐flexibility) in response to tetrahydrofuran or water. Adaptability of micro‐flexible thiourea‐COF with pore hydrophilicity not only contributes to the favorable mass transfer, but also enhances the accessible redox active sites, culminating in nearly 100% removal of micropollutant with low‐energy dissipation in wastewater. The incorporating urea/thiourea into imine linkage facilitates polarization reduction and exciton dissociation within skeleton wall, inducing strong localization for holes. This transformation facilitates interchain charge transport and unbalanced distribution conducive to oxidative holes‐mediated micropollutant decomposition.

Abstract Background This study investigated the relaxation effect of PGE2 on the ureter and its role in promoting calculi expulsion following calculi development. Methods By using immunofluorescence and Western blot, we were able to locate EP receptors in the ureter. In vitro experiments assessed the impact of PGE2, receptor antagonists, and agonists on ureteral relaxation rate. We constructed a model of ureteral calculi with flowable resin and collected ureteral tissue from postoperative side of the ureter after obstruction surgery. Western blot analysis was used to determine the protein expression levels of EP receptors and the PGE2 terminal synthase mPGES-1. Additionally, PGE2 was added to smooth muscle cells to observe downstream cAMP and PKA changes. Results The expression of EP2 and EP4 proteins in ureteral smooth muscle was verified by Western blot analysis. According to immunofluorescence, EP2 was primarily found on the cell membrane, while EP4 was found in the nucleus. In vitro, PGE2 induced concentration-dependent ureteral relaxation. Maximum diastolic rate was 70.94 ± 4.57% at a concentration of 30µM. EP2 antagonists hindered this effect, while EP4 antagonists did not. Obstructed ureters exhibited elevated mPGES-1 and EP2 protein expression ( P < 0.01). Smooth muscle cells treated with PGE2 displayed increased cAMP and phosphorylated PKA. Conclusions PGE2 binding to EP2 induces ureteral relaxation through the cAMP-PKA pathway. This will provide a new theoretical basis for the development of new therapeutic approaches for the use of PGE2 in the treatment of ureteral stones.

Breast cancer is one of the most common malignancies affecting women worldwide, and an early diagnosis is critical for improving prognosis. The present study aimed to investigate the diagnostic value of mammography (MG) combined with ultrasound shear wave elastography (SWE) and magnetic resonance imaging (MRI) for the early screening of breast cancer. Patients with breast tumors who underwent lumpectomy at a single hospital between December 2021 and January 2023 were selected and categorized into a benign or malignant group based on pathological findings. All patients had undergone examinations with MG, SWE and MRI. Imaging parameters were subsequently compared between the two groups. A total of 93 patients with breast tumors were included in the study, comprising 37 individuals in the benign group and 56 in the malignant group. MG findings revealed that patients in the malignant group exhibited significantly higher incidences of high breast glandular density, irregular mass margins, unclear mass borders and axillary lymph node involvement compared with those in the benign group. SWE results indicated that the elasticity ratio of the lesion to fat, and the mean and maximum values of the elastic modulus were significantly lower in the benign group than in the malignant group. Additionally, MRI findings demonstrated that the MRI-measured maximum diameter was larger, and the prevalence of irregular lesion morphology, irregular mass margins, signal enhancement and type III time-signal intensity curves was greater in the malignant group compared with the benign group. The diagnostic sensitivity, specificity, positive predictive value and negative predictive value of MG + SWE + MRI were 94.6, 86.5, 91.4 and 91.4%, respectively. Furthermore, the diagnostic efficacy of this combination surpassed that of MG + SWE, MG + MRI and SWE + MRI (area under the curve, 0.906 vs. 0.767, 0.758 and 0.763, respectively). In conclusion, the combination of MG with SWE and MRI exhibits a superior performance in the early diagnosis of breast cancer, exhibiting higher diagnostic accuracy and reliability compared with pairwise combinations.