N/A

Purpose and Hypothesis: Despite the increasing number of donation after circulatory death (DCD) heart transplants over the last decade, there is no promising cardioprotective agent to improve DCD heart function in this clinical setting. There is some evidence that glucagon-like peptide (GLP)-1 (28-36), a metabolite of the insulinotropic GLP-1(7-36) incretin hormone, provides cytoprotection to the coronary vasculature without activating the GLP-1 receptor. This study aims to explore the potential benefits of GLP-1(28-36) on DCD hearts in juvenile pigs. Methods and Results: DCD heart procurement was performed on twelve Yorkshire juvenile pigs (9-12 kg) with a 15-min warm ischemic period, followed by reperfusion for 2 hours using ex-vivo heart perfusion (unloaded condition) with either GLP-1(28-36) or scrambled GLP-1(28-36) control (SCRAM) (each N=6, 6-nM), before switching to working mode (loaded condition). Between-group differences were analyzed using Wilcoxon rank-sum tests and linear mixed-effects models. Over the reperfusion period, venous lactate levels trended down in the GLP-1(28-36) group, compared to SCRAM (3.0±1.1 vs. 4.4±0.5, mmol/L at 120min, p=0.01; Figure 1A ), despite no significant difference seen in plasma cardiac troponin I levels in working mode (GLP-1[28-36] vs. SCRAM, 61±20 vs. 83±18, ng/mL, p=0.08). Coronary vascular resistance was lower in the GLP-1(28-36) group vs. SCRAM (0.48±0.11 vs. 0.93±0.51 mmHg*min/mL/100g at 30min, p<0.01; Figure 1B ). During working mode, GLP-1(28-36)-treated hearts showed better diastolic function (dp/dt min: -3357±784 vs. -2372±471 mmHg/sec, p=0.03), with comparable systolic function (p=0.13). Higher levels of cardiac activated endothelial nitric oxide synthase (0.23±0.05 vs. 0.14±0.02, p<0.01) and plasma cyclic guanosine monophosphate (45±22 vs. 23±11, pmol/mL, p=0.03) were observed with GLP-1(28-36) treatment. Conclusion: GLP-1(28-36) preserves diastolic function of DCD hearts during ex-vivo heart perfusion by reducing anaerobic metabolism and maintaining coronary endothelial function.

Background: Children with critical congenital heart disease (CHD) often require complex open-heart surgery with long aortic cross-clamp times (XC). Despite refinement in cardioplegia, ventricular dysfunction due to inadequate myocardial protection remains a major clinical challenge. Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) has proven cardioprotective properties. This study characterizes the mechanisms of injury of long XC and investigates cardioprotective properties of GLP-1(28-36), a naturally occurring fragment of GLP-1. Method&Results: A pediatric surgical model of cardiopulmonary bypass and long XC was developed in 4-5 wk-old Yorkshire pigs. Pigs were subjected to 90-min XC (modelling common CHD repair, e.g. Tetralogy of Fallot) or 180-min XC (modelling complex CHD repair, e.g. corrected transposition). After 90-min XC [n=8], analysis of cardiac function at baseline vs. 2-h post-bypass revealed reduced ejection fraction (55±6% vs. 28±4%; P<0.001) and global longitudinal strain (-11.5±1.5% vs. -6.8±1.2%; P<0.001). Levels of arterial lactate (0.6±0.1 vs. 3.9±0.8 mmol/L; P<0.001), myeloperoxidase (MPO: 39±4 vs. 124±28 ng/mL; P<0.001) and cardiac Troponin-I (cTnI: 0.01±0.01 vs. 4.8±0.6 ng/mL; P<0.001) indicate metabolic- and oxidative-stress and cardiomyocyte injury. Markedly reduced survival after 180- vs. 90-min XC (37.5% vs. 100% survival; n=8/group, P<0.05) was accompanied by more profound cardiac dysfunction, metabolic- and oxidative-stress, and cardiomyocyte injury in pigs surviving 180-min XC. Untargeted plasma metabolomics reveal XC time-dependent signatures ( Figure 1 ). Adding GLP-1(28-36) vs. control SCRAM(28-36) [30nM; n=8/group] to cardioplegia during 90-min XC caused longer time to first heart beat following XC (165±21 vs. 59±7 sec; P<0.001), with markedly reduced oxidative stress (MPO: 74±19 vs. 131±30 ng/mL; P<0.01) and cardiomyocyte injury (cTnI: 1.9±0.4 vs. 5.1±0.7 ng/mL; P<0.001). Conclusions: In a new model of long XC designed to simulate pediatric surgical repair of common and complex CHD, we demonstrate time-dependent cardiac dysfunction correlating with metabolic- and oxidative-stress and cardiomyocyte injury. Treatment with GLP-1(28-36) reduced injury and may mediate this by inducing hibernation.