Recurrent glioblastoma multiforme (GBM) is incurable with current therapies. Biallelic mismatch repair deficiency (bMMRD) is a highly penetrant childhood cancer syndrome often resulting in GBM characterized by a high mutational burden. Evidence suggests that high mutation and neoantigen loads are associated with response to immune checkpoint inhibition.We performed exome sequencing and neoantigen prediction on 37 bMMRD cancers and compared them with childhood and adult brain neoplasms. Neoantigen prediction bMMRD GBM was compared with responsive adult cancers from multiple tissues. Two siblings with recurrent multifocal bMMRD GBM were treated with the immune checkpoint inhibitor nivolumab.All malignant tumors (n = 32) were hypermutant. Although bMMRD brain tumors had the highest mutational load because of secondary polymerase mutations (mean, 17,740 ± standard deviation, 7,703), all other high-grade tumors were hypermutant (mean, 1,589 ± standard deviation, 1,043), similar to other cancers that responded favorably to immune checkpoint inhibitors. bMMRD GBM had a significantly higher mutational load than sporadic pediatric and adult gliomas and all other brain tumors (P < .001). bMMRD GBM harbored mean neoantigen loads seven to 16 times higher than those in immunoresponsive melanomas, lung cancers, or microsatellite-unstable GI cancers (P < .001). On the basis of these preclinical data, we treated two bMMRD siblings with recurrent multifocal GBM with the anti-programmed death-1 inhibitor nivolumab, which resulted in clinically significant responses and a profound radiologic response.This report of initial and durable responses of recurrent GBM to immune checkpoint inhibition may have implications for GBM in general and other hypermutant cancers arising from primary (genetic predisposition) or secondary MMRD.

We report a case of slipped capital femoral epiphysis (SCFE), an on target skeletal toxicity of a pan-FGFR TKI inhibitor, erdafitinib. A 13-year-old boy was diagnosed to have an optic pathway/hypothalamic glioma with signs of increased intracranial pressure and obstructive hydrocephalus requiring placement of ventriculo-peritoneal (VP) shunt. Sequencing of the tumor showed FGFR1-tyrosine kinase domain internal tandem duplication (FGFR1-KD-ITD). He developed hypothalamic obesity with rapid weight gain and BMI &gt;30. At 12 weeks of treatment with erdafitinib, he developed persistent knee pain. X-ray of the right hip showed SCFE. Erdafitinib was discontinued, and he underwent surgical pinning of the right hip. MRI at discontinuation of erdafitinib showed a 30% decrease in the size of the tumor, which has remained stable at 6 months follow-up. Our experience and literature review suggest that pediatric patients who are treated with pan-FGFR TKIs should be regularly monitored for skeletal side effects.

Abstract BACKGROUND FGFR tyrosine kinase inhibitors (FGFR-TKIs) are being increasingly used off-label in children with hard-to-treat tumors harboring specific FGFR alterations. We report a case of Slipped Capital Femoral Epiphysis (SCFE), an on target skeletal toxicity of a pan-FGFR TKI inhibitor, erdafitinib. METHODS Data was extracted from chart review of the patient and literature search for the use of FGFR-TKIs in children and their side effects. RESULTS A 13-year-old boy was diagnosed to have a optic pathway/ hypothalamic glioma with signs of increased intracranial pressure and obstructive hydrocephalus requiring placement of ventriculo-peritoneal (VP) shunt. Sequencing of the tumor showed FGFR1-Tyrosine kinase domain internal tandem duplication (FGFR1-KD-ITD) and was negative for BRAF mutation/ fusion. Two weeks later, he was treated for a VP shunt infection (surgical revision and 6 weeks antibiotics). He developed hypothalamic obesity with rapid weight gain and BMI &gt;30. After a four-month delay from the initial diagnosis, he was started on erdafitinib a pan-FGFR1-4 inhibitor, through a special access program. At 12 weeks of treatment, he developed persistent knee pain. X-ray of the hips showed slipped capital femoral epiphysis (SCFE) of the right hip. Erdafitinib was discontinued and he underwent surgery with in-situ pinning of the right hip and prophylactic pinning of the left hip. MRI at the time of stopping the medication showed a 30% decrease in the size of the tumor, which has remained stable at 6 months follow up. CONCLUSIONS Based on our experience and literature review of pediatric patients who are treated with pan-FGFR TKIs, we recommend: a) monitoring both rate of weight gain/ BMI for obesity and growth velocity while on therapy and b) update the drug toxicity profile of FGFR TKIs to include skeletal toxicities and inform parents/ patients of these toxicities at the time of consent for therapy.

Importance Pediatric patients with cancer experience severely bothersome symptoms during treatment. It was hypothesized that symptom screening and provision of symptom reports to the health care team would reduce symptom burden in pediatric patients with cancer. Objective To determine if daily symptom screening and provision of symptom reports to the health care team was associated with lower total symptom burden as measured by the Symptom Screening in Pediatrics Tool (SSPedi) compared to usual care among pediatric patients with cancer admitted to a hospital or seen in a clinic daily for at least 5 days. Design, Setting, and Participants This randomized clinical trial enrolled participants from July 2018 to September 2023 from 8 Canadian tertiary care centers that diagnose and treat pediatric patients with cancer. Patients aged 8 to 18 years with cancer expected to be in a hospital or clinic daily for at least 5 consecutive days were eligible for inclusion. Participants were randomized to intervention (n = 176) vs control (n = 169) groups. Data were analyzed from November 2023 to December 2023. Intervention Intervention participants completed the SSPedi once daily for 5 days. Printed symptom reports were provided daily to the health care team, and email alerts were distributed for severely bothersome symptoms. Control participants received usual care. Main Outcomes and Measures The primary outcome was self-reported total SSPedi score on day 5. Secondary outcomes were individual SSPedi symptoms, pain, quality of life, symptom documentation, and intervention provision. The primary analysis compared the day 5 total SSPedi scores between randomized groups using a multiple linear regression model. For the secondary analysis comparing individual SSPedi symptom scores, the odds ratio for the intervention was estimated using a proportional odds model. Pain and quality of life were analyzed using the same approach as the primary outcome. Fisher exact test was used to compare symptom documentation, any intervention, and symptom-specific intervention between groups. Results A total of 345 participants were enrolled; median (range) participant age was 13.8 (8.0-18.8) years, and 150 participants (43.5%) were female. Day 5 SSPedi score was significantly better with symptom screening compared to usual care (adjusted mean difference, −2.5; 95% CI, −3.8 to −1.2). Symptom screening reduced the odds of higher individual symptom scores; 8 of 15 symptom reductions were statistically significant. There were no significant differences in pain or quality of life scores between groups. Five symptoms were documented or treated significantly more often with symptom screening than usual care. Conclusions and Relevance In this randomized clinical trial, among pediatric patients with cancer admitted to a hospital or seen in a clinic daily for at least 5 days, symptom screening with SSPedi improved total symptom scores compared to usual care. Trial Registration ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03593525