Sodium–glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitors reduce the risk of hospitalization for heart failure or death from cardiovascular causes among patients with stable heart failure. However, the safety and efficacy of SGLT2 inhibitors when initiated soon after an episode of decompensated heart failure are unknown.

Background— Overly aggressive diuresis leading to intravascular volume depletion has been proposed as a cause for worsening renal function during the treatment of decompensated heart failure. If diuresis occurs at a rate greater than extravascular fluid can refill the intravascular space, the concentration of such intravascular substances as hemoglobin and plasma proteins increases. We hypothesized that hemoconcentration would be associated with worsening renal function and possibly would provide insight into the relationship between aggressive decongestion and outcomes. Methods and Results— Subjects in the Evaluation Study of Congestive Heart Failure and Pulmonary Artery Catheterization Effectiveness trial limited data set with a baseline/discharge pair of hematocrit, albumin, or total protein values were included (336 patients). Baseline-to-discharge increases in these parameters were evaluated, and patients with ≥2 in the top tertile were considered to have evidence of hemoconcentration. The group experiencing hemoconcentration received higher doses of loop diuretics, lost more weight/fluid, and had greater reductions in filling pressures ( P <0.05 for all). Hemoconcentration was strongly associated with worsening renal function (odds ratio, 5.3; P <0.001), whereas changes in right atrial pressure ( P =0.36) and pulmonary capillary wedge pressure ( P =0.53) were not. Patients with hemoconcentration had significantly lower 180-day mortality (hazard ratio, 0.31; P =0.013). This relationship persisted after adjustment for baseline characteristics (hazard ratio, 0.16; P =0.001). Conclusion— Hemoconcentration is significantly associated with measures of aggressive fluid removal and deterioration in renal function. Despite this relationship, hemoconcentration is associated with substantially improved survival. These observations raise the question of whether aggressive decongestion, even in the setting of worsening renal function, can positively affect survival.

Background Acute kidney injury often goes unrecognised in its early stages when effective treatment options might be available. We aimed to determine whether an automated electronic alert for acute kidney injury would reduce the severity of such injury and improve clinical outcomes in patients in hospital. Methods In this investigator-masked, parallel-group, randomised controlled trial, patients were recruited from the hospital of the University of Pennsylvania in Philadelphia, PA, USA. Eligible participants were adults aged 18 years or older who were in hospital with stage 1 or greater acute kidney injury as defined by Kidney Disease Improving Global Outcomes creatinine-based criteria. Exclusion criteria were initial hospital creatinine 4·0 mg/dL (to convert to μmol/L, multiply by 88·4) or greater, fewer than two creatinine values measured, inability to determine the covering provider, admission to hospice or the observation unit, previous randomisation, or end-stage renal disease. Patients were randomly assigned (1:1) via a computer-generated sequence to receive an acute kidney injury alert (a text-based alert sent to the covering provider and unit pharmacist indicating new acute kidney injury) or usual care, stratified by medical versus surgical admission and intensive care unit versus non-intensive care unit location in blocks of 4–8 participants. The primary outcome was a composite of relative maximum change in creatinine, dialysis, and death at 7 days after randomisation. All analyses were by intention to treat. This study is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT01862419. Findings Between Sept 17, 2013, and April 14, 2014, 23 664 patients were screened. 1201 eligible participants were assigned to the acute kidney injury alert group and 1192 were assigned to the usual care group. Composite relative maximum change in creatinine, dialysis, and death at 7 days did not differ between the alert group and the usual care group (p=0·88), or within any of the four randomisation strata (all p>0·05). At 7 days after randomisation, median maximum relative change in creatinine concentrations was 0·0% (IQR 0·0–18·4) in the alert group and 0·6% (0·0–17·5) in the usual care group (p=0·81); 87 (7·2%) patients in the alert group and 70 (5·9%) patients in usual care group had received dialysis (odds ratio 1·25 [95% CI 0·90–1·74]; p=0·18); and 71 (5·9%) patients in the alert group and 61 (5·1%) patients in the usual care group had died (1·16 [0·81–1·68]; p=0·40). Interpretation An electronic alert system for acute kidney injury did not improve clinical outcomes among patients in hospital. Funding Penn Center for Healthcare Improvement and Patient Safety.

Sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors improve heart failure-related outcomes. The mechanisms underlying these benefits are not well understood, but diuretic properties may contribute. Traditional diuretics such as furosemide induce substantial neurohormonal activation, contributing to the limited improvement in intravascular volume often seen with these agents. However, the proximal tubular site of action of the sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors may help circumvent these limitations.

Background: Worsening renal function (WRF) in the setting of aggressive diuresis for acute heart failure treatment may reflect renal tubular injury or simply indicate a hemodynamic or functional change in glomerular filtration. Well-validated tubular injury biomarkers, N -acetyl-β- d -glucosaminidase, neutrophil gelatinase-associated lipocalin, and kidney injury molecule 1, are now available that can quantify the degree of renal tubular injury. The ROSE-AHF trial (Renal Optimization Strategies Evaluation–Acute Heart Failure) provides an experimental platform for the study of mechanisms of WRF during aggressive diuresis for acute heart failure because the ROSE-AHF protocol dictated high-dose loop diuretic therapy in all patients. We sought to determine whether tubular injury biomarkers are associated with WRF in the setting of aggressive diuresis and its association with prognosis. Methods: Patients in the multicenter ROSE-AHF trial with baseline and 72-hour urine tubular injury biomarkers were analyzed (n=283). WRF was defined as a ≥20% decrease in glomerular filtration rate estimated with cystatin C. Results: Consistent with protocol-driven aggressive dosing of loop diuretics, participants received a median 560 mg IV furosemide equivalents (interquartile range, 300–815 mg), which induced a urine output of 8425 mL (interquartile range, 6341–10 528 mL) over the 72-hour intervention period. Levels of N -acetyl-β- d -glucosaminidase and kidney injury molecule 1 did not change with aggressive diuresis (both P >0.59), whereas levels of neutrophil gelatinase-associated lipocalin decreased slightly (−8.7 ng/mg; interquartile range, −169 to 35 ng/mg; P <0.001). WRF occurred in 21.2% of the population and was not associated with an increase in any marker of renal tubular injury: neutrophil gelatinase-associated lipocalin ( P =0.21), N -acetyl-β- d -glucosaminidase ( P =0.46), or kidney injury molecule 1 ( P =0.22). Increases in neutrophil gelatinase-associated lipocalin, N -acetyl-β- d -glucosaminidase, and kidney injury molecule 1 were paradoxically associated with improved survival (adjusted hazard ratio, 0.80 per 10 percentile increase; 95% confidence interval, 0.69–0.91; P =0.001). Conclusions: Kidney tubular injury does not appear to have an association with WRF in the context of aggressive diuresis of patients with acute heart failure. These findings reinforce the notion that the small to moderate deteriorations in renal function commonly encountered with aggressive diuresis are dissimilar from traditional causes of acute kidney injury.

Worsening renal function (WRF) in the setting of heart failure has been associated with increased mortality. However, it is unclear if this decreased survival is a direct result of the reduction in glomerular filtration rate (GFR) or if the mechanism underlying the deterioration in GFR is driving prognosis. Given that WRF in the setting of angiotensin-converting enzyme inhibitor (ACE-I) initiation is likely mechanistically distinct from spontaneously occurring WRF, we investigated the relative early WRF-associated mortality rates in subjects randomized to ACE-I or placebo.Subjects in the Studies Of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD) limited data set (n=6337) were studied. The interaction between early WRF (decrease in estimated GFR ≥20% at 14 days), randomization to enalapril, and mortality was the primary end point. In the overall population, early WRF was associated with increased mortality (adjusted hazard ratio [HR], 1.2; 95% CI, 1.0-1.4; P=0.037). When analysis was restricted to the placebo group, this association strengthened (adjusted HR, 1.4; 95% CI, 1.1-1.8; P=0.004). However, in the enalapril group, early WRF had no adverse prognostic significance (adjusted HR, 1.0; 95% CI, 0.8-1.3; P=1.0; P=0.09 for the interaction). In patients who continued to receive study drug despite early WRF, a survival advantage remained with enalapril therapy (adjusted HR, 0.66; 95% CI, 0.5-0.9; P=0.018).These data support the notion that the mechanism underlying WRF is important in determining its prognostic significance. Specifically, early WRF in the setting of ACE-I initiation appears to represent a benign event that is not associated with a loss of benefit from continued ACE-I therapy.

ABSTRACT Background Volenrelaxin is a half-life-extended recombinant human relaxin protein developed for improving kidney perfusion and cardiorenal function. This study assessed the safety, tolerability, pharmacokinetics (PK) and pharmacodynamics (PD) of volenrelaxin following single- and multiple-ascending doses (SAD and MAD) administration. Methods In this Phase 1, four-part, randomized, double-blinded, placebo-controlled SAD and MAD study in healthy participants, SAD participants (n = 56) received an intravenous or subcutaneous dose of volenrelaxin or placebo in a dose-ascending manner. MAD participants (n = 77) received volenrelaxin or placebo subcutaneously once weekly for 5 weeks. Effective renal plasma flow (ERPF) and measured glomerular filtration rate (mGFR) were determined by para-aminohippurate and iohexol clearance, respectively. Results Volenrelaxin demonstrated an extended half-life and increased acute and chronic placebo-adjusted ERPF change from baseline by 50% and 44%, respectively (P &lt; .0001). mGFR was unchanged, while filtration fraction and afferent/efferent renal arteriolar resistances were reduced. Systolic and diastolic blood pressures decreased, and pulse rate increased with increasing volenrelaxin exposures, demonstrating maximal model-derived placebo-adjusted changes (90% confidence interval) of –6.16 (–8.04, –4.28) mmHg, –6.10 (–7.61, –4.58) mmHg and +4.39 (+3.38, +5.39) bpm, respectively. Adverse events were mild, with no difference in orthostatic hypotension between volenrelaxin and placebo. Conclusion Volenrelaxin was well-tolerated, safe and suitable for weekly subcutaneous dosing. Volenrelaxin showed a sustained improvement in kidney perfusion upon repeated dosing, supporting further clinical development in chronic kidney disease and chronic heart failure. Clinical trial registration NCT04768855.

Sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitors improve health status in heart failure (HF) across the left ejection fraction ejection spectrum. However, the effects of SGLT1 and SGLT2 inhibition on health status are unknown.