A genome-wide association scan in individuals with Crohn's disease by the Wellcome Trust Case Control Consortium detected strong association at four novel loci. We tested 37 SNPs from these and other loci for association in an independent case-control sample. We obtained replication for the autophagy-inducing IRGM gene on chromosome 5q33.1 (replication P = 6.6 × 10−4, combined P = 2.1 × 10−10) and for nine other loci, including NKX2-3, PTPN2 and gene deserts on chromosomes 1q and 5p13.

Nature Communications 6: Article number: 6046 (2015); Published 5 February 2015; Updated 6 July 2015 The affiliation details for Emiliano Giardina are incorrect in this Article. The correct address for this author is given below: Department of Biopathology, Centre of Excellence for Genomic Risk Assessment in Multifactorial and Complex Diseases, School of Medicine, University of Rome 'Tor Vergata' and Laboratory of Molecular Genetics UILDM, Fondazione Santa Lucia, Rome 00179, Italy.

Matthew Brown, Peter Donnelly and colleagues report results of a genome-wide association meta-analysis and follow-up study of ankylosing spondylitis. They identify three new risk variants and report a genetic interaction between ERAP1 and HLA-B27, implicating aberrant peptide handling in the pathophysiology of this disease. Ankylosing spondylitis is a common form of inflammatory arthritis predominantly affecting the spine and pelvis that occurs in approximately 5 out of 1,000 adults of European descent. Here we report the identification of three variants in the RUNX3, LTBR-TNFRSF1A and IL12B regions convincingly associated with ankylosing spondylitis (P < 5 × 10−8 in the combined discovery and replication datasets) and a further four loci at PTGER4, TBKBP1, ANTXR2 and CARD9 that show strong association across all our datasets (P < 5 × 10−6 overall, with support in each of the three datasets studied). We also show that polymorphisms of ERAP1, which encodes an endoplasmic reticulum aminopeptidase involved in peptide trimming before HLA class I presentation, only affect ankylosing spondylitis risk in HLA-B27–positive individuals. These findings provide strong evidence that HLA-B27 operates in ankylosing spondylitis through a mechanism involving aberrant processing of antigenic peptides.

This is an issue edsumm for 32. Identification of the Palaeocene/Eocene thermal maximum in a marine sedimentary sequence shows that sea surface temperatures near the North Pole increased from roughly 18 degrees Celsius to over 23 degrees Celsius — such warm values imply the absence of ice and thus exclude the influence of ice-albedo feedbacks on this Arctic warming. The Wellcome Trust Case Control Consortium (WTCCC) identified nine single SNPs putatively associated with rheumatoid arthritis at P = 1 × 10−5 − 5 × 10−7 in a genome-wide association screen. One, rs6920220, was unequivocally replicated (trend P = 1.1 × 10−8) in a validation study, as described here. This SNP maps to 6q23, between the genes oligodendrocyte lineage transcription factor 3 (OLIG3) and tumor necrosis factor-α–induced protein 3 (TNFAIP3).

Soumya Raychaudhuri and colleagues demonstrate the utility of GRAIL, a software program used to prioritize results from genome-wide association studies for further replication, applied here to rheumatoid arthritis. The authors seek replication of their predictions in additional independent cohorts and report three new genetic loci associated with RA susceptibility. To discover new rheumatoid arthritis (RA) risk loci, we systematically examined 370 SNPs from 179 independent loci with P < 0.001 in a published meta-analysis of RA genome-wide association studies (GWAS) of 3,393 cases and 12,462 controls1. We used Gene Relationships Across Implicated Loci (GRAIL)2, a computational method that applies statistical text mining to PubMed abstracts, to score these 179 loci for functional relationships to genes in 16 established RA disease loci1,3,4,5,6,7,8,9,10,11. We identified 22 loci with a significant degree of functional connectivity. We genotyped 22 representative SNPs in an independent set of 7,957 cases and 11,958 matched controls. Three were convincingly validated: CD2-CD58 (rs11586238, P = 1 × 10−6 replication, P = 1 × 10−9 overall), CD28 (rs1980422, P = 5 × 10−6 replication, P = 1 × 10−9 overall) and PRDM1 (rs548234, P = 1 × 10−5 replication, P = 2 × 10−8 overall). An additional four were replicated (P < 0.0023): TAGAP (rs394581, P = 0.0002 replication, P = 4 × 10−7 overall), PTPRC (rs10919563, P = 0.0003 replication, P = 7 × 10−7 overall), TRAF6-RAG1 (rs540386, P = 0.0008 replication, P = 4 × 10−6 overall) and FCGR2A (rs12746613, P = 0.0022 replication, P = 2 × 10−5 overall). Many of these loci are also associated to other immunologic diseases.

Abstract Recent evidence suggests a role for natural killer (NK) cells in the control of multiple myeloma. We show that expression of the NK cell receptor DNAM-1 (CD226) is reduced on CD56dim NK cells from myeloma patients with active disease compared with patients in remission and healthy controls. This suggested that this receptor might play a role in NK-myeloma interactions. The DNAM-1 ligands Nectin-2 (CD112) and the poliovirus receptor (PVR; CD155) were expressed by most patient myeloma samples analyzed. NK killing of patient-derived myelomas expressing PVR and/or Nectin-2 was DNAM-1 dependent, revealing a functional role for DNAM-1 in myeloma cell killing. In myeloma cell lines, cell surface expression of PVR was associated with low levels of NKG2D ligands, whereas cells expressing high levels of NKG2D ligands did not express PVR protein or mRNA. Furthermore, NK cell-mediated killing of myeloma cell lines was dependent on either DNAM-1 or NKG2D but not both molecules. In contrast, the natural cytotoxicity receptor NKp46 was required for the killing of all myeloma cell lines analyzed. Thus, DNAM-1 is important in the NK cell-mediated killing of myeloma cells expressing the cognate ligands. The importance of NKp46, NKG2D, and DNAM-1 in myeloma killing mirrors the differential expression of NK cell ligands by myeloma cells, reflecting immune selection during myeloma disease progression. [Cancer Res 2007;67(18):8444–9]

In polymyalgia rheumatica (PMR), glucocorticoids (GCs) relieve pain and stiffness, but fatigue may persist. We aimed to explore the effect of disease, GCs and PMR symptoms in the metabolite signatures of peripheral blood from patients with PMR or the related disease, giant cell arteritis (GCA).

Background While biologic therapy, typically with infliximab or Roferon, was used for Behçet syndrome after first-line immunosuppressants, no high-quality randomised trials or predictive biomarkers were available. Objective To undertake a randomised controlled clinical trial of infliximab versus Roferon in Behçet syndrome and identify potential biomarkers for response. Design Pragmatic, standard of care, single-masked, randomised, two-arm, parallel head-to-head trial, with exploratory study on potential role of interferon lambda 3 and interferon lambda 4 single nucleotide polymorphisms and urinary metabolomics biomarkers. Setting Three national UK Behçet syndrome centres and allied clinics. Participants Patients with active Behçet syndrome, fulfilling International Study Group 1990 criteria, with inadequate response to or intolerance of first-line treatment. Intervention Randomisation to infliximab (5 mg/kg intravenous infusion) or Roferon (subcutaneous injection), utilising the UK Behçet syndrome drug pathway protocol. Outcomes Primary outcome: modified Behçet’s disease activity index at 12 weeks of therapy. Secondary outcomes: (1) modified Behçet’s disease activity index score at 24 weeks and (2) significant improvement at 12 and 24 weeks from baseline in vitreous haze and best corrected visual acuity change, oral ulcer severity score, number of genital ulcers, arthritis pain, adverse events, reduction in dose of glucocorticoid, quality-of-life scores and Physician’s Global Assessment of disease activity. Sample size Utilising a Bayesian analysis of covariance model (80% credible interval), initial sample size was 45/arm (Bayesian power 90%). With an anticipated 10% dropout rate, 100 patients were to be recruited. Following recommendations to reduce the overall length of the trial, this was revised down to 80 patients (36 in each arm, allowing for 10% dropout): 80% equi-tailed credibility interval, Bayesian power 88%. In total, 79 patients were eventually recruited for the study. Methods Patients with refractory active Behçet syndrome underwent stratified block randomisation, based on randomly permuted blocks with random block sizes of two and four, allocating treatment to either infliximab or Roferon. Follow up with symptom-directed examination at weeks 12 and 24 according to standard of care. Analysis of the primary end point was undertaken using a Bayesian analysis of covariance approach. Informative priors for the anticipated treatment effect were derived from a cohort of six international experts prior to the start of the study. Results In this first prospective head-to-head randomised controlled clinical trial of two biologic drugs in Behçet syndrome, both infliximab and Roferon were equally effective [mean difference (80% credibility interval) = 0.13 (–0.19 to 0.46)], with a trend for minor benefit in favour of infliximab in terms of tolerability and treatment persistence. Genetic data suggested a potential association between patient outcome and carriage of either rs4803221 or rs7248668 variants in the interferon lambda 3 (interleukin 28B) gene locus in the Roferon-treated arm. However, with the relatively small sample size, statistical significance of the association was lost when correcting for multiple tests. Metabolomic analysis identified potential markers of a metabolic response to treatment with infliximab. Limitations Single-masked design. Slow recruitment with fewer patients recruited in total, limiting the strength of analysis for secondary outcomes and mechanistic studies. Conclusion We report clinical efficacy in both infliximab and Roferon in refractory active Behçet syndrome, together with the potential for a novel metabolomic biomarker identifying response to infliximab. Future work Further work will characterise the appropriate metabolite(s) from existing samples to inform future prospective trials to study this in more detail clinically. The efficacy of Roferon in Behçet syndrome may support future manufacture of this drug. Trial registration This trial is registered as EudraCT Number: 2014-005390-36; ISRCTN49793874. Funding This award was funded by the National Institute for Health and Care Research (NIHR) Efficacy and Mechanism Evaluation (EME) programme (NIHR award ref: 12/205/46) and is published in full in Efficacy and Mechanism Evaluation ; Vol. 11, No. 17. See the NIHR Funding and Awards website for further award information.

OBJECTIVE Intrathecal baclofen (ITB) pumps are commonly used in pediatric patients with cerebral palsy (CP) and medically refractory spasticity. However, catheter malfunction and associated risk factors are not well understood. The aim of this study was to examine potential risk factors for spinal catheter malfunction and characterize postoperative follow-up to understand the clinical consequences. METHODS Patients who received ITB pump replacement or revision at Boston Children’s Hospital between 2010 and 2023 were retrospectively reviewed. The spinal catheter revision cohort (SCRC) included patients whose spinal catheter was occluded requiring lumbar catheter revision. The second cohort included abdominal pump replacements only (APRC). Between-group comparisons and multivariable regression identified factors associated with catheter revision and postoperative outcomes. RESULTS Forty-one (33.6%) patients underwent spinal catheter revision and were compared with 81 patients (66.4%) who underwent abdominal pump replacement only. Younger age at surgery and an elevated preoperative lower-extremity modified Ashworth scale grade were associated with spinal catheter revision (p < 0.05). Catheter model type, tip location, and history of spinal fusion were not associated with obstruction. Postoperatively, SCRC patients experienced a higher rate of infection (17.1%) relative to APRC patients (0%) within 30 days from their ITB pump replacement procedure (p < 0.05) and greater likelihood of subsequent ITB system removal compared with the APRC (24.4% vs 7.4%, p < 0.05). Although not differing preoperatively, SCRC patients had lower postoperative ITB doses when compared with the APRC group (median dose 143 vs 350 µg/day, p < 0.05) at hospital discharge and remained statistically different at the 6-month and 1-year follow-ups (p < 0.05). There were no postoperative differences in baclofen overdose, withdrawal, or median number of hospital readmissions within 30 days. Overall, 31.7% of spinal catheter revisions were unanticipated by the clinical team at time of surgery. CONCLUSIONS Younger age at surgery and increased preoperative lower-extremity tone may be risk factors for catheter obstruction, resulting in a higher rate of postoperative infection and subsequent ITB pump removal compared with pump replacement alone. Spinal catheter occlusion can complicate revision or replacement procedures, especially when unanticipated. Routine clinical assessment may be inadequate for diagnosing insidious catheter malfunction. Catheter occlusion deserves further study, and routine assessment of catheter patency may be warranted to prevent suboptimal tone therapy.