Gastric cancer (GC) has one of the highest mortality rates of malignancies globally. Currently, ciRS-7, a novel circular RNA, has emerged as a potential sponge for miR-7. However, few studies on ciRS-7 in GC have been performed. In this study, we investigated the clinical significance and function of ciRS-7 in GC. First, the expression levels of ciRS-7 in 102 primary GC tissues and the matched para-carcinoma tissues were evaluated and the clinical relevance was confirmed in an independent validation cohort (n = 154). Second, the effects of ciRS-7 on miR-7, PTEN, and PI3K were evaluated. Finally, the function of ciRS-7 in GC was analyzed with cell lines and nude mice. The expression of ciRS-7 was significantly upregulated in GC tissues compared with the matched para-carcinoma tissues (P = 0.0023), and the upregulation of ciRS-7 was linked to poor survival in the testing (P = 0.0143) and validation cohort (P = 0.0061). Multivariate survival analysis revealed that ciRS-7 was probably an independent risk factor of overall survival (P < 0.05). Furthermore, overexpression of ciRS-7 blocked the miR-7-induced tumor suppression in MGC-803 and HGC-27 cells and led to a more aggressive oncogenic phenotype, via antagonizing miR-7-mediated PTEN/PI3K/AKT pathway. ciRS-7 may act as a prospective prognostic biological marker and a promising therapeutic target for GC. J. Cell. Biochem. 119: 440-446, 2018. © 2017 Wiley Periodicals, Inc.

Abstract Background Advanced hepatocellular carcinoma (HCC) can be treated with sorafenib, which is the primary choice for targeted therapy. Nevertheless, the effectiveness of sorafenib is greatly restricted due to resistance. Research has shown that exosomes and circular RNAs play a vital role in the cancer’s malignant advancement. However, the significance of exosomal circular RNAs in the development of resistance to sorafenib in HCC remains uncertain. Methods Ultracentrifugation was utilized to isolate exosomes (Exo-SR) from the sorafenib-resistant HCC cells’ culture medium. Transcriptome sequencing and differential expression gene analysis were used to identify the targets of Exo-SR action in HCC cells. To identify the targets of Exo-SR action in HCC cells, transcriptome sequencing and analysis of differential expression genes were employed. To evaluate the impact of exosomal circUPF2 on resistance to sorafenib in HCC, experiments involving gain-of-function and loss-of-function were conducted. RNA pull-down assays and mass spectrometry analysis were performed to identify the RNA-binding proteins interacting with circUPF2. RNA immunoprecipitation (RIP), RNA pull-down, electrophoretic mobility shift assay (EMSA), immunofluorescence (IF) -fluorescence in situ hybridization (FISH), and rescue assays were used to validate the interactions among circUPF2, IGF2BP2 and SLC7A11. Finally, a tumor xenograft assay was used to examine the biological functions and underlying mechanisms of Exo-SR and circUPF2 in vivo. Results A novel exosomal circRNA, circUPF2, was identified and revealed to be significantly enriched in Exo-SR. Exosomes with enriched circUPF2 enhanced sorafenib resistance by promoting SLC7A11 expression and suppressing ferroptosis in HCC cells. Mechanistically, circUPF2 acts as a framework to enhance the creation of the circUPF2-IGF2BP2-SLC7A11 ternary complex contributing to the stabilization of SLC7A11 mRNA. Consequently, exosomal circUPF2 promotes SLC7A11 expression and enhances the function of system Xc- in HCC cells, leading to decreased sensitivity to ferroptosis and resistance to sorafenib. Conclusions The resistance to sorafenib in HCC is facilitated by the exosomal circUPF2, which promotes the formation of the circUPF2-IGF2BP2-SLC7A11 ternary complex and increases the stability of SLC7A11 mRNA. Focusing on exosomal circUPF2 could potentially be an innovative approach for HCC treatment. Graphical Abstract

Background: Undifferentiated embryonal sarcoma of the liver (UESL) is a rare and highly aggressive malignancy predominantly affecting children and adolescents. Managing UESL is particularly intricate due to its aggressive nature and the limited array of treatment options available. This study is dedicated to elucidating the efficacy of a multimodal therapeutic strategy in the successful management of UESL. Case Description: Four pediatric patients (two males, two females; aged 6–11 years) diagnosed with UESL were treated at the Children's Hospital of Nanjing Medical University between November 2019 and June 2023. Surgical resection with lymph node dissection achieved complete primary tumor eradication. Adjuvant chemotherapy tailored to each patient's needs was followed by localized radiation therapy. After 9–42 months of follow-up, one patient who did not undergo immediate radiotherapy experienced a relapse. Following a second operation coupled with radiotherapy, the patient achieved complete remission, and mirroring the status of the other three patients who are now presently in remission. The overall cohort exhibited commendable tolerance to the treatment regimen, with manageable chemotherapy-related toxicities. Conclusions: This case series suggests that implementing a standardized protocol of resection, followed by adjuvant chemotherapy and radiation, can lead to favorable outcomes in pediatric patients diagnosed with UESL. Nevertheless, the need for comprehensive large-scale studies is imperative to substantiate the effectiveness of this approach.

Previous observational studies have reported a possible association between circulating lipids and lipid-lowering drugs and male infertility (MIF), as well as the mediating role of circulating vitamin D. Then, due to issues such as bias, reverse causality, and residual confounding, inferring causal relationships from these studies may be challenging. Therefore, this study aims to explore the effects of circulating lipids and lipid-lowering drugs on MIF through Mendelian randomization (MR) analysis and evaluate the mediating role of vitamin D.

Abstract Cancer cells often exhibit fragmented mitochondria and dysregulated mitochondrial dynamics, but the underlying mechanism remains elusive. Here, we found that the mitochondrial protein death-associated protein 3 (DAP3) is localized to mitochondria and promotes the progression of hepatocellular carcinoma (HCC) by regulating mitochondrial function. DAP3 can promote the proliferation, migration, and invasion of HCC cells in vitro and in vivo by increasing mitochondrial respiration, inducing the epithelial-mesenchymal transition (EMT), and slowing cellular senescence. Mechanistically, DAP3 can increase mitochondrial complex I activity in HCC cells by regulating the translation and expression of MT-ND5. The phosphorylation of DAP3 at Ser185 mediated by AKT is the key event mediating the mitochondrial localization and function of DAP3 in HCC cells. In addition, the DAP3 expression in HCC samples is inversely correlated with patient survival. Our results revealed a mechanism by which DAP3 promotes mitochondrial function and HCC progression by regulating MT-ND5 translation and expression, indicating that DAP3 may be a therapeutic target for HCC.

Purpose This study aims to investigate the impacts of phimosis on the health of the genitourinary system through Mendelian random analysis. Material and method A dual-sample Mendelian randomization (MR) analysis was conducted using the publicly available genome-wide association study (GWAS) data. The inverse variance weighted based on the random effects model (Re-IVW) method was used as the main statistical analysis. Complementary methods, including weighted median, MR-Egger regression, and MR pleiotropy residual sum and outlier (MR-PRESSO), were applied to detect or correct the impact of horizontal pleiotropy. Result Re-IVW showed a genetic predictive causal relationship of phimosis on glomerulonephritis (odds ratio [OR]: 1.37 [1.13–1.65], p = 0.00149) and IgA glomerulonephritis (OR: 1.57 [1.18–2.09), p = 0.00187). Suggestive evidence indicated that phimosis was associated with chronic nephritis syndrome (OR: 1.23 (1.00–1.51), p = 0.0481], acute nephritis syndrome (OR: 1.50 [1.13–2.01], p = 0.0058), and impotence (OR: 1.39 [1.11–1.73], p = 0.0035). Kidney and ureteral stone (OR: 1.14 [1.04–1.26], p = 0.0069), urethral strictures (OR: 1.26 [1.07–1.48], p = 0.0050), benign prostatic hyperplasia (OR: 1.07 [1.01–1.13], p = 0.0242), and decreased testicular function (OR: 0.72 [0.56–0.94], p = 0.0141) have genetically predictive causal relationships. Conclusion In summary, we employed a series of reliable analytical methods to investigate the association between phimosis and 26 urogenital diseases. We have reported several strong associations, but more research is needed to evaluate whether this discovery is replicated in other environments and to gain a better understanding of potential mechanisms.

Abstract Purpose Immune checkpoint inhibitors have improved the objective response rate and survival of melanoma patients. However, there are still many melanoma patients suffering from disease progression due to primary or secondary immune checkpoint inhibitor resistance, as is observed in the failure of anti-PD1/PD-L1 therapy. While the expression of valuable markers, such as TMB, MSI, and PD-L1, could serve as effective predictors of anti-checkpoint inhibitor therapies, tumor cell PD-L1 expression and its regulating mechanism would significantly affect the anti-PD-1 immunotherapy response and efficacy. Therefore, it is urgent to determine the function of PD-1/PD-L1 expression in melanoma and its associated pathways to enhance the efficacy of anti-PD-1 therapies. Methods A cohort of 133 patients with histologically confirmed melanoma from Tianjin Medical University Cancer Institute & Hospital were included in this study. We performed immunohistochemical staining to detect the expression of Migration and invasion inhibitory protein (MIIP), HDAC6 and PD-L1. Kaplan–Meier and log-rank test were used for survival analysis. As for vitro, Western blot was used in melanoma cell lines to verify the signaling pathway that MIIP regulates PD-L1 expression. Results MIIP expression was decreased in melanoma and that the negative expression of MIIP was correlated with worse overall survival. The positive expression of HDAC6, a molecule that is downstream of MIIP, had a positive trend with decreased overall survival. At the same time, the positive expression of PD-L1, a crucial costimulatory molecule, was associated with decreased overall survival. Furthermore, there was a positive association between HDAC6 and PD-L1 protein expression (p < 0.01), and this correlation is more prominent in cutaneous melanoma than acral melanoma. In cutaneous melanoma cell lines, we found that increasing MIIP led to decreased HDAC6, pSTAT3, and PD-L1 expression. Knocking down MIIP led to increased HDAC6, pSTAT3, and PD-L1 expression. Combining the published results, showing that HDAC6 can regulate PD-L1 expression through STAT3, our present data suggest that MIIP inhibits the expression of PD-L1 by downregulating HDAC6 in melanoma. Most importantly, methods for targeting MIIP-HDAC6-PD-L1 pathways, such as treatment with HDAC6 inhibitors, might indicate a new therapeutic approach for enhancing immune checkpoint inhibitor therapies in melanoma. Conclusions Our findings highlight the immunomodulatory effects of MIIP in the inhibition of PD-L1 expression by downregulating HDAC6 in melanoma. Methods for targeting MIIP-HDAC6-PD-L1 pathways might be new therapeutic approaches for enhancing immune checkpoint inhibitor therapies in melanoma.