The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis was initiated in July 2000 to investigate the prevalence, correlates, and progression of subclinical cardiovascular disease (CVD) in a population-based sample of 6,500 men and women aged 45–84 years. The cohort will be selected from six US field centers. Approximately 38% of the cohort will be White, 28% African-American, 23% Hispanic, and 11% Asian (of Chinese descent). Baseline measurements will include measurement of coronary calcium using computed tomography; measurement of ventricular mass and function using cardiac magnetic resonance imaging; measurement of flow-mediated brachial artery endothelial vasodilation, carotid intimal-medial wall thickness, and distensibility of the carotid arteries using ultrasonography; measurement of peripheral vascular disease using ankle and brachial blood pressures; electrocardiography; and assessments of microalbuminuria, standard CVD risk factors, sociodemographic factors, life habits, and psychosocial factors. Blood samples will be assayed for putative biochemical risk factors and stored for use in nested case-control studies. DNA will be extracted and lymphocytes will be immortalized for genetic studies. Measurement of selected subclinical disease indicators and risk factors will be repeated for the study of progression over 7 years. Participants will be followed through 2008 for identification and characterization of CVD events, including acute myocardial infarction and other coronary heart disease, stroke, peripheral vascular disease, and congestive heart failure; therapeutic interventions for CVD; and mortality.

Although the role of vitamin D in type 2 diabetes is well recognized, its relation to glucose metabolism is not well studied.We investigated the relation of 25-hydroxyvitamin D [25(OH)D] concentrations to insulin sensitivity and beta cell function.We enrolled 126 healthy, glucose-tolerant subjects living in California. Insulin sensitivity index (ISI) and first- and second-phase insulin responses (1stIR and 2ndIR) were assessed by using a hyperglycemic clamp.Univariate regression analyses showed that 25(OH)D concentration was positively correlated with ISI (P < 0.0001) and negatively correlated with 1stIR (P = 0.0045) and 2ndIR (P < 0.0001). Multiple regression analyses confirmed an independent correlation between 25(OH)D concentration and ISI (P = 0.0007). No independent correlation was observed between 25(OH)D concentration and 1stIR or 2ndIR. However, an independent negative relation of 25(OH)D concentration with plasma glucose concentration was observed at fasting (P = 0.0258), 60 min (P = 0.0011), 90 min (P = 0.0011), and 120 min (P = 0.0007) during the oral-glucose-tolerance test. Subjects with hypovitaminosis D (<20 ng/mL) had a greater prevalence of components of metabolic syndrome than did subjects without hypovitaminosis D (30% compared with 11%; P = 0.0076).The data show a positive correlation of 25(OH)D concentration with insulin sensitivity and a negative effect of hypovitaminosis D on beta cell function. Subjects with hypovitaminosis D are at higher risk of insulin resistance and the metabolic syndrome. Further studies are required to explore the underlying mechanisms.

Background Reduced insulin sensitivity has been proposed as an important risk factor in the development of atherosclerosis. However, insulin sensitivity is related to many other cardiovascular risk factors, including plasma insulin levels, and it is unclear whether an independent role of insulin sensitivity exists. Large epidemiological studies that measure insulin sensitivity directly have not been conducted. Methods and Results The Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS) evaluated insulin sensitivity (S I ) by the frequently sampled intravenous glucose tolerance test with analysis by the minimal model of Bergman. IRAS measured intimal-medial thickness (IMT) of the carotid artery as an index of atherosclerosis by use of noninvasive B-mode ultrasonography. These measures, as well as factors that may potentially confound or mediate the relationship between insulin sensitivity and atherosclerosis, were available in relation to 398 black, 457 Hispanic, and 542 non-Hispanic white IRAS participants. There was a significant negative association between S I and the IMT of the carotid artery both in Hispanics and in non-Hispanic whites. This effect was reduced but not totally explained by adjustment for traditional cardiovascular disease risk factors, glucose tolerance, measures of adiposity, and fasting insulin levels. There was no association between S I and the IMT of the carotid artery in blacks. The association between S I and the IMT was stronger for the internal carotid artery than for the common carotid artery in all ethnic groups. Conclusions Higher levels of insulin sensitivity are associated with less atherosclerosis in Hispanics and non-Hispanic whites but not in blacks. This effect is partially mediated by traditional cardiovascular risk factors.

Background— There is substantial evidence that coronary calcification, a marker for the presence and quantity of coronary atherosclerosis, is higher in US whites than blacks; however, there have been no large population-based studies comparing coronary calcification among US ethnic groups. Methods and Results— Using computed tomography, we measured coronary calcification in 6814 white, black, Hispanic, and Chinese men and women aged 45 to 84 years with no clinical cardiovascular disease who participated in the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA). The prevalence of coronary calcification (Agatston score >0) in these 4 ethnic groups was 70.4%, 52.1%, 56.5%, and 59.2%, respectively, in men ( P <0.001) and 44.6%, 36.5%, 34.9%, and 41.9%, respectively, ( P <0.001) in women. After adjustment for age, education, lipids, body mass index, smoking, diabetes, hypertension, treatment for hypercholesterolemia, gender, and scanning center, compared with whites, the relative risks for having coronary calcification were 0.78 (95% CI 0.74 to 0.82) in blacks, 0.85 (95% CI 0.79 to 0.91) in Hispanics, and 0.92 (95% CI 0.85 to 0.99) in Chinese. After similar adjustments, the amount of coronary calcification among those with an Agatston score >0 was greatest among whites, followed by Chinese (77% that of whites; 95% CI 62% to 96%), Hispanics (74%; 95% CI 61% to 90%), and blacks (69%; 95% CI 59% to 80%). Conclusions— We observed ethnic differences in the presence and quantity of coronary calcification that were not explained by coronary risk factors. Identification of the mechanism underlying these differences would further our understanding of the pathophysiology of coronary calcification and its clinical significance. Data on the predictive value of coronary calcium in different ethnic groups are needed.

The goal of this study was to evaluate the ability of various routine measures of lipoprotein metabolism to identify patients who were insulin resistant and dyslipidemic, and therefore, at increased risk of cardiovascular disease. For this purpose, insulin resistance was quantified by determining the steady-state plasma glucose concentration during the insulin suppression test in 449 apparently healthy patients. The low-density lipoprotein (LDL) particle diameter and subclass phenotype were measured by gradient gel electrophoresis in 1,135 patients. Pearson’s correlation coefficients and receiver-operating characteristic curves were used to evaluate measures of lipoprotein metabolism as potential markers of insulin resistance and LDL phenotype. The results indicated that the ratio of the plasma concentrations of triglyceride to high-density lipoprotein cholesterol was the best predictor of insulin resistance and LDL particle diameter. The optimal triglyceride/high-density lipoprotein cholesterol ratio for predicting insulin resistance and LDL phenotype was 3.5 mg/dl; a value that identified insulin-resistant patients with a sensitivity and specificity comparable to the criteria currently proposed to diagnose the metabolic syndrome. The sensitivity and specificity were even greater for identification of patients with small, dense, LDL particles. In conlusion, a plasma triglyceride/high-density lipoprotein cholesterol concentration ratio ≥3.5 provides a simple means of identifying insulin-resistant, dyslipidemic patients who are likely to be at increased risk of cardiovascular disease. The goal of this study was to evaluate the ability of various routine measures of lipoprotein metabolism to identify patients who were insulin resistant and dyslipidemic, and therefore, at increased risk of cardiovascular disease. For this purpose, insulin resistance was quantified by determining the steady-state plasma glucose concentration during the insulin suppression test in 449 apparently healthy patients. The low-density lipoprotein (LDL) particle diameter and subclass phenotype were measured by gradient gel electrophoresis in 1,135 patients. Pearson’s correlation coefficients and receiver-operating characteristic curves were used to evaluate measures of lipoprotein metabolism as potential markers of insulin resistance and LDL phenotype. The results indicated that the ratio of the plasma concentrations of triglyceride to high-density lipoprotein cholesterol was the best predictor of insulin resistance and LDL particle diameter. The optimal triglyceride/high-density lipoprotein cholesterol ratio for predicting insulin resistance and LDL phenotype was 3.5 mg/dl; a value that identified insulin-resistant patients with a sensitivity and specificity comparable to the criteria currently proposed to diagnose the metabolic syndrome. The sensitivity and specificity were even greater for identification of patients with small, dense, LDL particles. In conlusion, a plasma triglyceride/high-density lipoprotein cholesterol concentration ratio ≥3.5 provides a simple means of identifying insulin-resistant, dyslipidemic patients who are likely to be at increased risk of cardiovascular disease.

The etiology of NIDDM is still controversial, with both insulin resistance and decreased insulin secretion postulated as potential important factors. African-Americans and Hispanics have a two- to threefold excess risk of developing NIDDM compared with non-Hispanic whites. Yet little is known concerning the prevalence of insulin resistance and secretion defects in minorities, especially in African-Americans in population-based studies. Fasting and 2-h post–glucose load glucose and insulin levels, insulin-mediated glucose disposal (insulin sensitivity index) (SI), glucose effectiveness (SG), and first-phase insulin response (acute insulin response [AIR]) were determined in nondiabetic African-Americans (n = 288), Hispanics (n = 363), and non-Hispanic whites (n = 435) as part of the Insulin Resistance Atherosclerosis Study. Subjects received a standard 2-h oral glucose tolerance test on the first day and an insulin-modified frequently sampled intravenous glucose tolerance test on the second day. African-Americans and Hispanics were more obese than non-Hispanic whites. Both African-Americans and Hispanics had higher fasting and 2-h insulin concentrations and AIR but lower SI than non-Hispanic whites. No ethnic difference was observed in SG. After further adjustments for obesity, body fat distribution, and behavioral factors, African-Americans continued to have higher fasting and 2-h insulin levels and AIR, but lower SI, than non-Hispanic whites. In contrast, after adjustment for these covariates, no significant ethnic differences in SI or fasting insulin levels were observed between Hispanics and non-Hispanic whites. Hispanics continued to havehigher 2-h insulin levels and AIRs than those in non-Hispanic whites. In this report, the association between SI and upper body adiposity (waist-to-hip ratio) was similar in each ethnic group. Both nondiabetic African-Americans and Hispanics have increased insulin resistance and higher AIR than nondiabetic non-Hispanic whites, suggesting that greater insulin resistance may be in large part responsible for the higher prevalence of NIDDM in these minority groups. However, in Hispanics, the greater insulin resistance may be due to greater adiposity and other behavioral factors.

Ghrelin is a novel gastric peptide which stimulates growth hormone and has orexigenic and adipogenic properties. Plasma ghrelin is influenced by nutritional status and is thought to play a role in regulating food intake and body weight. We examined the effect of infusing insulin (40 mU/m2/min) for 2 hours while maintaining euglycemia on plasma ghrelin in 8 subjects (5 M, 3 F) aged 46 ± 4 yrs (mean ± SEM). Plasma insulin increased from 78 ± 9 to 564± 23 pmol/L during and returned rapidly to basal values after stopping the insulin infusion. Plasma ghrelin decreased from 85 ± 28 to 61 ± 18 pmol/L (p < 0.01) by 90 minutes of and continued to be suppressed for 15 minutes after the insulin infusion was discontinued. Subsequently, plasma ghrelin rose rapidly to near-basal values (81 ± 23 pmol/L) within 60 minutes. The reciprocal relation between insulin and ghrelin was observed consistently in all subjects with the maximum insulin-induced suppression of ghrelin ranging from 19 to 64% (mean 32± 5) and occuring 90–135 minutes after starting the insulin infusion (median 120). These findings indicate that insulin is a physiological and dynamic modulator of plasma ghrelin and that insulinemia possibly mediates the effect of nutritional status on its concentration.

The Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS) is the first epidemiologic study designed to assess the relationships between insulin resistance, insulinemia, glycemia, other components of the insulin resistance syndrome, and prevalent cardiovascular disease (CVD) in a large multiethnic cohort. Over 1600 men and women were recruited from four geographic areas to represent a range of glucose tolerance (normal, impaired, and diabetic) and ethnicity (hispanic, non-Hispanic white, and African-American). Insulin resistance was assessed directly using the frequently sampled intravenous glucose tolerance test with minimal model analysis. Intimal-medial carotid artery wall thickness, an indicator of atherosclerosis, was measured using B-mode ultrasonography. Prevalent CVD was assessed by questionnaire and resting electrocardiography. This report describes the design of the study and provides the recruitment results. Forthcoming cross-sectional analyses will help to disentangle the association between insulin resistance and CVD, apart from the concomitant hyperinsulinemia and related CVD risk factors.

An automated closed-loop insulin delivery system based on subcutaneous glucose sensing and subcutaneous insulin delivery was evaluated in 10 subjects with type 1 diabetes (2 men, 8 women, mean [±SD] age 43.4 ± 11.4 years, duration of diabetes 18.2 ± 13.5 years). Closed-loop control was assessed over ∼30 h and compared with open-loop control assessed over 3 days. Closed-loop insulin delivery was calculated using a model of the β-cell’s multiphasic insulin response to glucose. Plasma glucose was 160 ± 66 mg/dl at the start of closed loop and was thereafter reduced to 71 ± 19 by 1:00 p.m. (preprandial lunch). Fasting glucose the subsequent morning on closed loop was not different from target (124 ± 25 vs. 120 mg/dl, respectively; P &gt; 0.05). Mean glucose levels were not different between the open and closed loop (133 ± 63 vs. 133 ± 52 mg/dl, respectively; P &gt; 0.65). However, glucose was within the range 70–180 mg/dl 75% of the time under closed loop versus 63% for open loop. Incidence of biochemical hypoglycemia (blood glucose &lt;60 mg/dl) was similar under the two treatments. There were no episodes of severe hypoglycemia. The data provide proof of concept that glycemic control can be achieved by a completely automated external closed-loop insulin delivery system.