Insufficient data are available from single cohort studies to allow estimation of the prognosis of HIV-1 infected, treatment-naive patients who start highly active antiretroviral therapy (HAART). The ART Cohort Collaboration, which includes 13 cohort studies from Europe and North America, was established to fill this knowledge gap.We analysed data on 12,574 adult patients starting HAART with a combination of at least three drugs. Data were analysed by intention-to-continue-treatment, ignoring treatment changes and interruptions. We considered progression to a combined endpoint of a new AIDS-defining disease or death, and to death alone. The prognostic model that generalised best was a Weibull model, stratified by baseline CD4 cell count and transmission group. FINDINGS During 24,310 person-years of follow up, 1094 patients developed AIDS or died and 344 patients died. Baseline CD4 cell count was strongly associated with the probability of progression to AIDS or death: compared with patients starting HAART with less than 50 CD4 cells/microL, adjusted hazard ratios were 0.74 (95% CI 0.62-0.89) for 50-99 cells/microL, 0.52 (0.44-0.63) for 100-199 cells/microL, 0.24 (0.20-0.30) for 200-349 cells/microL, and 0.18 (0.14-0.22) for 350 or more CD4 cells/microL. Baseline HIV-1 viral load was associated with a higher probability of progression only if 100,000 copies/microL or above. Other independent predictors of poorer outcome were advanced age, infection through injection-drug use, and a previous diagnosis of AIDS. The probability of progression to AIDS or death at 3 years ranged from 3.4% (2.8-4.1) in patients in the lowest-risk stratum for each prognostic variable, to 50% (43-58) in patients in the highest-risk strata.The CD4 cell count at initiation was the dominant prognostic factor in patients starting HAART. Our findings have important implications for clinical management and should be taken into account in future treatment guidelines.

Background In the Strategies for Management of Anti-Retroviral Therapy trial, all-cause mortality was higher for participants randomized to intermittent, CD4-guided antiretroviral treatment (ART) (drug conservation [DC]) than continuous ART (viral suppression [VS]). We hypothesized that increased HIV-RNA levels following ART interruption induced activation of tissue factor pathways, thrombosis, and fibrinolysis. Methods and Findings Stored samples were used to measure six biomarkers: high sensitivity C-reactive protein (hsCRP), interleukin-6 (IL-6), amyloid A, amyloid P, D-dimer, and prothrombin fragment 1+2. Two studies were conducted: (1) a nested case–control study for studying biomarker associations with mortality, and (2) a study to compare DC and VS participants for biomarker changes. For (1), markers were determined at study entry and before death (latest level) for 85 deaths and for two controls (n = 170) matched on country, age, sex, and date of randomization. Odds ratios (ORs) were estimated with logistic regression. For each biomarker, each of the three upper quartiles was compared to the lowest quartile. For (2), the biomarkers were assessed for 249 DC and 250 VS participants at study entry and 1 mo following randomization. Higher levels of hsCRP, IL-6, and D-dimer at study entry were significantly associated with an increased risk of all-cause mortality. Unadjusted ORs (highest versus lowest quartile) were 2.0 (95% confidence interval [CI], 1.0–4.1; p = 0.05), 8.3 (95% CI, 3.3–20.8; p < 0.0001), and 12.4 (95% CI, 4.2–37.0; p < 0.0001), respectively. Associations were significant after adjustment, when the DC and VS groups were analyzed separately, and when latest levels were assessed. IL-6 and D-dimer increased at 1 mo by 30% and 16% in the DC group and by 0% and 5% in the VS group (p < 0.0001 for treatment difference for both biomarkers); increases in the DC group were related to HIV-RNA levels at 1 mo (p < 0.0001). In an expanded case–control analysis (four controls per case), the OR (DC/VS) for mortality was reduced from 1.8 (95% CI, 1.1–3.1; p = 0.02) to 1.5 (95% CI, 0.8–2.8) and 1.4 (95% CI, 0.8–2.5) after adjustment for latest levels of IL-6 and D-dimer, respectively. Conclusions IL-6 and D-dimer were strongly related to all-cause mortality. Interrupting ART may further increase the risk of death by raising IL-6 and D-dimer levels. Therapies that reduce the inflammatory response to HIV and decrease IL-6 and D-dimer levels may warrant investigation. Trial Registration: ClinicalTrials.gov (NCT00027352).

Background Since the introduction of highly active antiretroviral therapy (HAART), little is known about whether changes in HIV-1 mortality and morbidity rates have been sustained. We aimed to assess possible changes in these rates across Europe. Methods We analysed data for 9803 patients in 70 European HIV centres including ones in Israel and Argentina. Incidence rates of AIDS or death were calculated for overall and most recent CD4 count in 6–monthly periods and in three treatment eras (pre-HAART, 1994–1995; early-HAART, 1996–1997; and late-HAART, 1998–2002). Findings The incidence of AIDS or death fell after September, 1998, by 8% per 6–month period (rate ratio 0·92, 95% CI 0·88–0·95, p<0·0001). When AIDS and death were analysed separately, the incidence of all deaths during the late-HAART era was significantly lower than that during the early-HAART era in patients whose latest CD4 count was 20 cells/μL or less (0·43, 0·35–0·53, p<0·0001), but at higher CD4 counts, did not differ between early-HAART and late-HAART. Incidence of AIDS was about 50% lower in late-HAART than in early-HAART, irrespective of latest CD4 count (p<0·0001). In multivariate Cox's models, with early-HAART as the reference, there was an increased risk of AIDS (relative hazard 1–39; 95% CI 1–16–1–67, p=0·0004) and all deaths (1–29; 1–08–1–56, p=0·0065) in the pre-HAART era, and a reduced risk of AIDS (0·62; 0·50–0–77, p<0·0001) and all deaths (0·66; 0·53–0·82, p=0·0002) in the late-HAART era. Interpretation The initial drop in mortality and morbidity after the introduction of HAART has been sustained. Potential long-term adverse effects associated with HAART have not altered its effectiveness in treating AIDS.

Understanding why some people establish and maintain effective control of HIV-1 and others do not is a priority in the effort to develop new treatments for HIV/AIDS. Using a whole-genome association strategy, we identified polymorphisms that explain nearly 15% of the variation among individuals in viral load during the asymptomatic set-point period of infection. One of these is found within an endogenous retroviral element and is associated with major histocompatibility allele human leukocyte antigen ( HLA )– B*5701 , whereas a second is located near the HLA-C gene. An additional analysis of the time to HIV disease progression implicated two genes, one of which encodes an RNA polymerase I subunit. These findings emphasize the importance of studying human genetic variation as a guide to combating infectious agents.

The risks associated with various levels of serum cholesterol were determined by analysis of 6-year mortality in 361,662 men aged 35-57. Above the 20th percentile for serum cholesterol (greater than 181 mg/dl, greater than 4.68 mmol/l), coronary heart disease (CHD) mortality increased progressively; the relative risk was large (3.8) in the men with cholesterol levels above the 85th percentile (greater than 253 mg/dl, greater than 6.54 mmol/l). When men below the 20th cholesterol percentile were used as the baseline risk group, half of all CHD deaths were associated with raised serum cholesterol concentrations; half of these excess deaths were in men with cholesterol levels above the 85th percentile. For both CHD and total mortality, serum cholesterol was similar to diastolic blood pressure in the shape of the risk curve and in the size of the high-risk group. This new evidence supports the policy of a moderate fat intake for the general population and intensive treatment for those at high risk. There is a striking analogy between serum cholesterol and blood pressure in the epidemiological basis for identifying a large segment of the population (10-15%) for intensive treatment.

Getting HIV Under Control Approximately 1 in 300 people infected with HIV are HIV “controllers” who are able to maintain long-term control of the virus without medication and who do not progress to AIDS. Uncovering the genetic basis for this ability is of great interest. Pereyra et al. (p. 1551 , published online 4 November; see the Perspective by McMichael and Jones ) now present genome-wide association results from patients enrolled in the International HIV Controllers Study. The analysis compared HIV controllers of European, African-American, and Hispanic descent with HIV progressors and found >300 variants that reached genome-wide significance, all of which were in the major histocompatibility class I (HLA) region on chromosome 6. Analysis of the effects of individual amino acids within classical HLA proteins revealed six independently significant residues, five of which lined the peptide-binding groove. Thus, differences in binding to viral peptide antigens by HLA may be the major factors underlying genetic differences between HIV controllers and progressors.

The production of guidelines for the management of drug-resistant tuberculosis (TB) fits the mandate of the World Health Organization (WHO) to support countries in the reinforcement of patient care. WHO commissioned external reviews to summarise evidence on priority questions regarding case-finding, treatment regimens for multidrug-resistant TB (MDR-TB), monitoring the response to MDR-TB treatment, and models of care. A multidisciplinary expert panel used the Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE) approach to develop recommendations. The recommendations support the wider use of rapid drug susceptibility testing for isoniazid and rifampicin or rifampicin alone using molecular techniques. Monitoring by sputum culture is important for early detection of failure during treatment. Regimens lasting ≥20 months and containing pyrazinamide, a fluoroquinolone, a second-line injectable drug, ethionamide (or prothionamide), and either cycloserine or p-aminosalicylic acid are recommended. The guidelines promote the early use of antiretroviral agents for TB patients with HIV on second-line drug regimens. Systems that primarily employ ambulatory models of care are recommended over others based mainly on hospitalisation. Scientific and medical associations should promote the recommendations among practitioners and public health decision makers involved in MDR-TB care. Controlled trials are needed to improve the quality of existing evidence, particularly on the optimal composition and duration of MDR-TB treatment regimens.

Background The efficacy of highly active antiretroviral therapy (HAART) in suppression of HIV-1 is well documented. We investigated virological and clinical outcomes of HAART in routine practice. Methods We analysed prospective data from the Swiss HIV Cohort Study on suppression of viral load and progression to AIDS or death in 2674 outpatients (median age 36 years, 27·3% women) who started HAART in 1995–98. Viral rebound was defined as two consecutive HIV-1-RNA measurements of more than 400 copies/mL. We analysed separately outcomes in patients with a history of antiretroviral treatment and in treatment-naïve patients. Findings An estimated 90·7% of treatment-naïve patients reached undetectable viral load (<400 copies/mL) by 12 months. Among pretreated patients, estimates ranged from 70·3% treated with one new drug to 78·7% on three new drugs. 2 years after reaching undetectable concentrations, an estimated 20·1% of treatment-naïve patients and 35·7–40·1% of pretreated patients had viral rebound. At 30 months, an estimated 6·6% (95% CI 4·6–8·6) of patients who had maintained undetectable concentrations, 9·0% (5·5–12·5) who had viral rebound, and 20·1% (15·3–24·9) who had never reached undetectable concentrations developed AIDS or died. Compared with patients who maintained undetectable viral load, the adjusted relative hazard of AIDS or death was 1·00 (0·66–1·55) for patients with viral rebound, and 2·40 (1·72–3·33) for patients who failed to reach undetectable concentrations. Interpretation The rate of virological failure of HAART was high among these patients, but the probability of clinical progression was low even in patients with viral rebound.

With the advent of effective antiretroviral treatment, the life expectancy for people with HIV is now approaching that seen in the general population. Consequently, the relative importance of other traditionally non-AIDS-related morbidities has increased. We investigated trends over time in all-cause mortality and for specific causes of death in people with HIV from 1999 to 2011.Individuals from the Data collection on Adverse events of anti-HIV Drugs (D:A:D) study were followed up from March, 1999, until death, loss to follow-up, or Feb 1, 2011, whichever occurred first. The D:A:D study is a collaboration of 11 cohort studies following HIV-1-positive individuals receiving care at 212 clinics in Europe, USA, and Australia. All fatal events were centrally validated at the D:A:D coordinating centre using coding causes of death in HIV (CoDe) methodology. We calculated relative rates using Poisson regression.3909 of the 49,731 D:A:D study participants died during the 308,719 person-years of follow-up (crude incidence mortality rate, 12.7 per 1000 person-years [95% CI 12.3-13.1]). Leading underlying causes were: AIDS-related (1123 [29%] deaths), non-AIDS-defining cancers (590 [15%] deaths), liver disease (515 [13%] deaths), and cardiovascular disease (436 [11%] deaths). Rates of all-cause death per 1000 person-years decreased from 17.5 in 1999-2000 to 9.1 in 2009-11; we saw similar decreases in death rates per 1000 person-years over the same period for AIDS-related deaths (5.9 to 2.0), deaths from liver disease (2.7 to 0.9), and cardiovascular disease deaths (1.8 to 0.9). However, non-AIDS cancers increased slightly from 1.6 per 1000 person-years in 1999-2000 to 2.1 in 2009-11 (p=0.58). After adjustment for factors that changed over time, including CD4 cell count, we detected no decreases in AIDS-related death rates (relative rate for 2009-11 vs 1999-2000: 0.92 [0.70-1.22]). However, all-cause (0.72 [0.61-0.83]), liver disease (0.48 [0.32-0.74]), and cardiovascular disease (0.33 [0.20-0.53) death rates still decreased over time. The percentage of all deaths that were AIDS-related (87/256 [34%] in 1999-2000 and 141/627 [22%] in 2009-11) and liver-related (40/256 [16%] in 1999-2000 and 64/627 [10%] in 2009-11) decreased over time, whereas non-AIDS cancers increased (24/256 [9%] in 1999-2000 to 142/627 [23%] in 2009-11).Recent reductions in rates of AIDS-related deaths are linked with continued improvement in CD4 cell count. We hypothesise that the substantially reduced rates of liver disease and cardiovascular disease deaths over time could be explained by improved use of non-HIV-specific preventive interventions. Non-AIDS cancer is now the leading non-AIDS cause and without any evidence of improvement.Oversight Committee for the Evaluation of Metabolic Complications of HAART, with representatives from academia, patient community, US Food and Drug Administration, European Medicines Agency and consortium of AbbVie, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, ViiV Healthcare, Merck, Pfizer, F Hoffmann-La Roche, and Janssen Pharmaceuticals.

Summary

Background

 The population infected with HIV is getting older and these people will increasingly develop age-related non-communicable diseases (NCDs). We aimed to quantify the scale of the change and the implications for HIV care in the Netherlands in the future. 

Methods

 We constructed an individual-based model of the ageing HIV-infected population, which followed patients on HIV treatment as they age, develop NCDs—including cardiovascular disease (hypertension, hypercholesterolaemia, myocardial infarctions, and strokes), diabetes, chronic kidney disease, osteoporosis, and non-AIDS malignancies—and start co-medication for these diseases. The model was parameterised by use of data for 10 278 patients from the national Dutch ATHENA cohort between 1996 and 2010. We made projections up to 2030. 

Findings

 Our model suggests that the median age of HIV-infected patients on combination antiretroviral therapy (ART) will increase from 43·9 years in 2010 to 56·6 in 2030, with the proportion of HIV-infected patients aged 50 years or older increasing from 28% in 2010 to 73% in 2030. In 2030, we predict that 84% of HIV-infected patients will have at least one NCD, up from 29% in 2010, with 28% of HIV-infected patients in 2030 having three or more NCDs. 54% of HIV-infected patients will be prescribed co-medications in 2030, compared with 13% in 2010, with 20% taking three or more co-medications. Most of this change will be driven by increasing prevalence of cardiovascular disease and associated drugs. Because of contraindications and drug–drug interactions, in 2030, 40% of patients could have complications with the currently recommended first-line HIV regimens. 

Interpretation

 The profile of patients in the Netherlands infected with HIV is changing, with increasing numbers of older patients with multiple morbidities. These changes mean that, in the near future, HIV care will increasingly need to draw on a wide range of medical disciplines, in addition to evidence-based screening and monitoring protocols to ensure continued high-quality care. These findings are based on a large dataset of HIV-infected patients in the Netherlands, but we believe that the overall patterns will be repeated elsewhere in Europe and North America. The implications of such a trend for care of HIV-infected patients in high-burden countries in Africa could present a particular challenge. 

Funding

 Medical Research Council, Bill & Melinda Gates Foundation, Rush Foundation, and Netherlands Ministry of Health, Welfare and Sport.