RG7112 is a small-molecule MDM2 antagonist. MDM2 is a negative regulator of the tumor suppressor p53 and frequently overexpressed in leukemias. Thus, a phase I study of RG7112 in patients with hematologic malignancies was conducted.Primary study objectives included determination of the dose and safety profile of RG7112. Secondary objectives included evaluation of pharmacokinetics; pharmacodynamics, such as TP53-mutation status and MDM2 expression; and preliminary clinical activity. Patients were divided into two cohorts: Stratum A [relapsed/refractory acute myeloid leukemia (AML; except acute promyelocytic leukemia), acute lymphoblastic leukemia, and chronic myelogenous leukemia] and Stratum B (relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia/small cell lymphocytic leukemia; CLL/sCLL). Some Stratum A patients were treated at the MTD to assess clinical activity.RG7112 was administered to 116 patients (96 patients in Stratum A and 20 patients in Stratum B). All patients experienced at least 1 adverse event, and 3 dose-limiting toxicities were reported. Pharmacokinetic analysis indicated that twice-daily dosing enhanced daily exposure. Antileukemia activity was observed in the 30 patients with AML assessed at the MTD, including 5 patients who met International Working Group (IWG) criteria for response. Exploratory analysis revealed TP53 mutations in 14% of Stratum A patients and in 40% of Stratum B patients. Two patients with TP53 mutations exhibited clinical activity. p53 target genes were induced only in TP53 wild-type leukemic cells. Baseline expression levels of MDM2 correlated positively with clinical response.RG7112 demonstrated clinical activity against relapsed/refractory AML and CLL/sCLL. MDM2 inhibition resulted in p53 stabilization and transcriptional activation of p53-target genes. We provide proof-of-concept that MDM2 inhibition restores p53 function and generates clinical responses in hematologic malignancies.

3505 Background: Immune checkpoint inhibitors have been used in neoadjuvant setting and showed promising clinical benefits in various tumors. Herein, we evaluate IBI310 plus sintilimab as neoadjuvant treatment in patients (pts) with microsatellite instability-high (MSI-H)/mismatch repair-deficient (dMMR) colorectal cancer (CRC) in a randomized, open-labeled, phase Ib study. Methods: Previously untreated pts with locally advanced (stage IIB-III), resectable, MSI-H/dMMR CRC were enrolled and randomized to receive 1 cycle of IBI310 1mg/kg plus 2 cycles of sintilimab 200 mg Q3W (arm A) or 2 cycles of sintilimab 200 mg Q3W (arm B) as neoadjuvant treatment. The stratification factors were risk evaluation at baseline (high risk: stage T4 or N2 vs low risk: stage T1-3 and N1) and age ( < 55 years vs ≥55 years). Curative resection was scheduled on day 36 to 56 after first dose of neoadjuvant treatment. Primary endpoint was pathological complete response (pCR) rate. Secondary endpoints included R0 resection rate and safety. Results: As of February 4, 2024, 101 pts were enrolled (males: 55.4%, median age: 56 years, ECOG PS 1: 54.5%, high risk: 76.2%) and randomized into arm A (n = 52) and arm B (n = 49). In arm A, 1 pt had early termination of treatment (withdrawal). In arm B, 4 pts had early termination of treatment (1 withdrawal, 1 died, 2 continued neoadjuvant sintilimab). Scheduled curative resection were performed in 51 (98.1%) pts in arm A and 45 (91.8%) pts in arm B. Postoperative evaluation revealed mismatch repair-proficient (pMMR) in 1 pt each in arm A and arm B. The pCR rates were 80.0% (40/50, 95%CI: 66.3-90.0) in arm A vs 47.7% (21/44, 95%CI: 32.5-63.3) in arm B (p = 0.0007). All pts received surgery had R0 resection. Median time between first dose of neoadjuvant treatment and surgery was 47 days (range: 35-82). Surgery delay occurred in 3 pts including 2 pts in arm A due to grade 2 hypothyroidism (2 days delay) and grade 1 hyperthyroidism (13 days delay), and 1 pt in arm B for other reason (26 days delay). Treatment-emergent adverse events (TEAEs) occurred in 46 pts (88.5%, grade≥3 in 13 pts) in arm A and 39 pts (79.6%, grade≥3 in 9 pts) in arm B. Immune-related adverse events (irAEs) occurred in 22 pts (42.3%) in arm A and 18 pts (36.7%) in arm B. Grade ≥3 irAEs occurred in 3 pts in arm A, including immune-mediated myocarditis, ileus and enteritis, and in 4 pts in arm B, including alanine aminotransferase increased, rash, hypothyroidism and myocarditis. Serious TRAEs occurred in 4 (7.7%) pts in arm A and 3 (6.1%) pts in arm B. TRAE leading to death occurred in 1 pt in arm B (myocarditis). Conclusions: Neoadjuvant IBI310 plus sintilimab significantly improved pCR rate than sintilimab alone in MSI-H/dMMR CRC. The safety profiles were comparable and manageable in both treatment arms. Clinical trial information: NCT05890742 .