We performed an escalating dose study of the combined administration of interleukin-2 (IL-2) and alpha-interferon (alpha-IFN) in 94 patients with metastatic cancer. Patients received alpha-IFN at a dose of 3 x 10(6) U/m2 in conjunction with IL-2 at doses of either 1 x 10(6) U/m2 (six patients), 3 x 10(6) U/m2 (32 patients), or 4.5 x 10(6) U/m2 (26 patients). Thirty patients received alpha-IFN at 6 x 10(6) U/m2 plus IL-2 at 4.5 x 10(6) U/m2. Patients each received cytokine as an intravenous bolus infusion every 8 hours for up to 5 consecutive days and after a 10-day rest received a second cycle of combination cytokines. Of the 91 patients evaluable for response, seven patients had a complete regression of cancer, and 18 had a partial regression. At the four increasing dose levels used in patients with renal cell cancer (35 patients) or melanoma (39 patients), objective responses were seen in 17% (of six patients), 24% (of 25 patients), 38% (of 16 patients), and 41% (of 27 patients), respectively. Of the 25 total responding patients, 16 are still responding 5 to 14 months after treatment. The toxicities associated with the combined administration of IL-2 and alpha-IFN were similar to those expected from each agent alone. There was one treatment-related death in the 94 patients treated in this study. Thus, using increasing doses of the combination of IL-2 and alpha-IFN, it appears that response rates may be related to the doses of the cytokines used, and that at the highest doses of these combination cytokines, response rates may be higher than those for either cytokine alone. A prospective randomized trial comparing the cytokine combinations with each cytokine administered alone is necessary as is the extension of this combination cytokine treatment to patients with other types of solid cancer.

Lymphoid cells infiltrating into human tumors can be expanded in vitro in medium containing interleukin-2 (IL-2). Adoptive transfer of these tumor-infiltrating lymphocytes (TIL) mediates potent antitumor effects in murine tumor models. Clinical trials to evaluate the efficacy of these cells in patients with advanced cancer are underway. We have investigated whether infused TIL labeled with indium 111 (111In) oxine can traffic and localize to metastatic deposits of tumor. Six patients with metastatic malignant melanoma who had multiple sites of subcutaneous, nodal, and/or visceral disease were the subjects of the study. The patients received cyclophosphamide 36 hours before receiving the intravenous (IV) infusion of TIL followed by IL-2 IV every eight hours. The distribution and localization of the TIL were evaluated using serial whole body gamma camera imaging, serial blood and urine samplings, and serial biopsies of tumor and normal tissue. 111In-labeled TIL localized to lung, liver, and spleen within two hours after the infusion of activity. Activity in the lung diminished within 24 hours. As early as 24 hours after injection of 111In-labeled TIL, localization of TIL to sites of metastatic deposits was demonstrated in all six patients using either imaging studies or biopsy specimens or both. 111In activity in tumor tissue biopsies ranged from three to 40 times greater than activity in normal tissue. A progressive increase in the radioactive counts at sites of tumor deposit was seen. This study shows that labeled TIL can localize preferentially to tumor, and provides information concerning the possible mechanism of the therapeutic effects of TIL.

Macrophages undertake pivotal yet dichotomous functions during skin wound healing, mediating both early proinflammatory immune activation and late anti-inflammatory tissue remodeling processes. The timely phenotypic transition of macrophages from inflammatory M1 to proresolving M2 activation states is essential for efficient healing. However, the endogenous mechanisms calibrating macrophage polarization in accordance with the evolving tissue milieu remain undefined. In this study, we reveal an indispensable immunomodulatory role for fibroblast-secreted exosomes in directing macrophage activation dynamics. Fibroblast-derived exosomes permitted spatiotemporal coordination of macrophage phenotypes independent of direct intercellular contact. Exosomes enhanced macrophage sensitivity to both M1 and M2 polarizing stimuli, yet they also accelerated timely switching from M1 to M2 phenotypes. Exosome inhibition dysregulated macrophage responses, resulting in aberrant inflammation and impaired healing, whereas provision of exogenous fibroblast-derived exosomes corrected defects. Topical application of fibroblast-derived exosomes onto chronic diabetic wounds normalized dysregulated macrophage activation to resolve inflammation and restore productive healing. Our findings elucidate fibroblast-secreted exosomes as remote programmers of macrophage polarization that calibrate immunological transitions essential for tissue repair. Harnessing exosomes represents a previously unreported approach to steer productive macrophage activation states with immense therapeutic potential for promoting healing in chronic inflammatory disorders.

Abstract Efficient cutaneous wound healing requires a coordinated transition between inflammatory phases mediated by dynamic changes in leukocyte subset populations. Here, we identify STING as a key innate immune mediator governing timely resolution of inflammation by regulating macrophage dynamics during skin repair. Using a mouse model, we show STING deficiency caused delayed wound closure associated with abnormal persistence of TNF-α+ leukocytes. This resulted from the impaired macrophage recruitment. STING controlled the trafficking of bone marrow myeloid cells into blood and wounds, intrinsically enhancing macrophage migratory capacity through STAT3 activation. Specifically, STING modulated the production of monocyte chemokines and their receptors CCR2/CCR5 to enable efficient egress and wound infiltration. Consequently, disrupted systemic and local STING-STAT3-chemokine signaling combine to delay macrophage influx. This study elucidates STING as a critical rheostat tuning macrophage responses through STAT3 to orchestrate inflammatory resolution necessary for efficient wound healing. Our findings have broad implications for targeting STING therapeutically in both regenerative medicine and inflammatory disease contexts. STING regulates the macrophage trafficking through STAT3 in wound healing.

Abstract Medical implants, important consumables, significantly promote patients’ healthcare, but still face challenges of foreign body responses and bacterial infection. Hydrogels can be ideal alternative materials, however, a few of them can meet the requirements. Herein, a TAFe@PVA photothermal hydrogel integrating with negative swelling, long‐term stability, antibacterial, anti‐adhesion, and tissue mechanical matching is developed to solve these issues. The TAFe@PVA hydrogel is crosslinked by H‐bonds and microcrystal domains which both can be enhanced by cations or anions based on Hofmeister effect, showing unique negative swelling and long‐term mechanical self‐enhancement performances in the physiological fluid. Attributing to self‐polymerization of tannic acid (TA) and negative swelling of polyvinyl alcohol (PVA) molecular networks, TAFe complexes can be strongly locked in PVA molecular networks, reaching long‐term photothermal stability. The TAFe@PVA hydrogel also exhibits great biocompatibility, anti‐oxidation, anti‐adhesion, and anti‐bacterial performances, comparing to the traditional implant material. Since the TAFe@PVA hydrogel can better match with skin tissues, fewer macrophages and myofibroblasts are activated, which depresses unexpected foreign body responses. Finally, the TAFe@PVA hydrogel as the implant can effectively solve abdominal adhesions after abdominal operation and promote defects healing. This study introduces a promising hydrogel implant, which potentially extends hydrogels to wider medical applications.