CARD15/NOD2 encodes a protein involved in bacterial recognition by monocytes. Mutations in CARD15 have recently been found in patients with Crohn disease (CD), a chronic inflammatory condition of the digestive tract. Here, we report the mutational analyses of CARD15 in 453 patients with CD, including 166 sporadic and 287 familial cases, 159 patients with ulcerative colitis (UC), and 103 healthy control subjects. Of 67 sequence variations identified, 9 had an allele frequency >5% in patients with CD. Six of them were considered to be polymorphisms, and three (R702W, G908R, and 1007fs) were confirmed to be independently associated with susceptibility to CD. Also considered as potential disease-causing mutations (DCMs) were 27 rare additional mutations. The three main variants (R702W, G908R, and 1007fs) represented 32%, 18%, and 31%, respectively, of the total CD mutations, whereas the total of the 27 rare mutations represented 19% of DCMs. Altogether, 93% of the mutations were located in the distal third of the gene. No mutations were found to be associated with UC. In contrast, 50% of patients with CD carried at least one DCM, including 17% who had a double mutation. This observation confirmed the gene-dosage effect in CD. The patients with double-dose mutations were characterized by a younger age at onset (16.9 years vs. 19.8 years; P=.01), a more frequent stricturing phenotype (53% vs. 28%; P=.00003; odds ratio 2.92), and a less frequent colonic involvement (43% vs. 62%; P=.003; odds ratio 0.44) than were seen in those patients who had no mutation. The severity of the disease and extraintestinal manifestations were not different for any of the CARD15 genotypes. The proportion of familial and sporadic cases and the proportion of patients with smoking habits were similar in the groups of patients with CD with or without mutation. These findings provide tools for a DNA-based test of susceptibility and for genetic counseling in inflammatory bowel disease. CARD15/NOD2 encodes a protein involved in bacterial recognition by monocytes. Mutations in CARD15 have recently been found in patients with Crohn disease (CD), a chronic inflammatory condition of the digestive tract. Here, we report the mutational analyses of CARD15 in 453 patients with CD, including 166 sporadic and 287 familial cases, 159 patients with ulcerative colitis (UC), and 103 healthy control subjects. Of 67 sequence variations identified, 9 had an allele frequency >5% in patients with CD. Six of them were considered to be polymorphisms, and three (R702W, G908R, and 1007fs) were confirmed to be independently associated with susceptibility to CD. Also considered as potential disease-causing mutations (DCMs) were 27 rare additional mutations. The three main variants (R702W, G908R, and 1007fs) represented 32%, 18%, and 31%, respectively, of the total CD mutations, whereas the total of the 27 rare mutations represented 19% of DCMs. Altogether, 93% of the mutations were located in the distal third of the gene. No mutations were found to be associated with UC. In contrast, 50% of patients with CD carried at least one DCM, including 17% who had a double mutation. This observation confirmed the gene-dosage effect in CD. The patients with double-dose mutations were characterized by a younger age at onset (16.9 years vs. 19.8 years; P=.01), a more frequent stricturing phenotype (53% vs. 28%; P=.00003; odds ratio 2.92), and a less frequent colonic involvement (43% vs. 62%; P=.003; odds ratio 0.44) than were seen in those patients who had no mutation. The severity of the disease and extraintestinal manifestations were not different for any of the CARD15 genotypes. The proportion of familial and sporadic cases and the proportion of patients with smoking habits were similar in the groups of patients with CD with or without mutation. These findings provide tools for a DNA-based test of susceptibility and for genetic counseling in inflammatory bowel disease.

Children and adolescents with Crohn's disease (CD) present often with a more complicated disease course compared to adult patients. In addition, the potential impact of CD on growth, pubertal and emotional development of patients underlines the need for a specific management strategy of pediatric-onset CD. To develop the first evidenced based and consensus driven guidelines for pediatric-onset CD an expert panel of 33 IBD specialists was formed after an open call within the European Crohn's and Colitis Organisation and the European Society of Pediatric Gastroenterolog, Hepatology and Nutrition. The aim was to base on a thorough review of existing evidence a state of the art guidance on the medical treatment and long term management of children and adolescents with CD, with individualized treatment algorithms based on a benefit-risk analysis according to different clinical scenarios. In children and adolescents who did not have finished their growth, exclusive enteral nutrition (EEN) is the induction therapy of first choice due to its excellent safety profile, preferable over corticosteroids, which are equipotential to induce remission. The majority of patients with pediatric-onset CD require immunomodulator based maintenance therapy. The experts discuss several factors potentially predictive for poor disease outcome (such as severe perianal fistulizing disease, severe stricturing/penetrating disease, severe growth retardation, panenteric disease, persistent severe disease despite adequate induction therapy), which may incite to an anti-TNF-based top down approach. These guidelines are intended to give practical (whenever possible evidence-based) answers to (pediatric) gastroenterologists who take care of children and adolescents with CD; they are not meant to be a rule or legal standard, since many different clinical scenario exist requiring treatment strategies not covered by or different from these guidelines.

Immune regulatory proteins such as CIITA, NAIP, IPAF, NOD1, NOD2, NALP1, and cryopyrin (also known as NALP3) are members of a family characterized by the presence of a NACHT nucleotide-binding domain (NBD) and leucine-rich repeats (LRRs). Members of this gene family encode a protein structure similar to the NB-LRR subgroup of disease-resistance genes in plants and are involved in the sensing of pathogenic products and the regulation of cell signaling and death. Currently, a variety of different names are used to describe the products encoded by the NBD and LRR containing gene family, its subfamilies, and individual genes, including CATERPILLER (CLR), NOD-LRR, NACHT-LRR, NOD-like receptor, CARD, NALP, NOD, PAN, and PYPAF. This lack of consistency has led to a pressing need to unify the nomenclature for this gene family. Consequently, we propose a standardized nomenclature, NLR, which stands for the nucleotide-binding domain and leucine-rich repeat containing gene family. The NLR family includes several subfamilies distinguishable by their N-terminal effector domains. There are four recognizable NLR N-terminal domains: acidic transactivation domain, pyrin domain, caspase recruitment domain (CARD), and baculoviral inhibitory repeat (BIR)-like domains (see Table 1 for the human NLR genes). These N-terminal domains have been used by several groups to subdivide the NLR gene family, and there are now multiple names for each subfamily: the largest pyrin-containing subfamily has been named PAN, NALP, and PYPAF; members of the CARD-containing subfamily have been named CARDs or NODs; the BIR-containing subfamily has been named NAIP or BIRC.Table 1New Approved Designations for the Human NLR Family MembersNLR FamilyHGNC-Approved SymbolApproved NameOther Names and AliasesDomain OrganizationProtein SequenceNLRACIITAclass II, major histocompatibility complex, transactivatorNLRA; MHC2TA; C2TA(CARD)-AD-NACHT-NAD-LRRNP_000237NLRBNAIPNLR family, apoptosis inhibitory proteinNLRB1; BIRC1; CLR5.1BIR3x-NACHT-LRRNP_004527NLRCNOD1nucleotide-binding oligomerization domain containing 1NLRC1; CARD4; CLR7.1CARD-NACHT-NAD-LRRNP_006083NLRCNOD2nucleotide-binding oligomerization domain containing 2NLRC2; CARD15; CD; BLAU; IBD1; PSORAS1; CLR16.3CARD2x-NACHT-NAD-LRRNP_071445NLRCNLRC3NLR family, CARD domain containing 3NOD3; CLR16.2CARD-NACHT-NAD-LRRNP_849172NLRCNLRC4NLR family, CARD domain containing 4CARD12; CLAN; CLR2.1; IPAFCARD-NACHT-NAD-LRRNP_067032NLRCNLRC5NLR family, CARD domain containing 5NOD27; CLR16.1CARD-NACHT-NAD-LRRNP_115582NLRPNLRP1NLR family, pyrin domain containing 1NALP1; DEFCAP; NAC; CARD7; CLR17.1PYD-NACHT-NAD-LRR-FIIND-CARDNP_127497NLRPNLRP2NLR family, pyrin domain containing 2NALP2; PYPAF2; NBS1; PAN1; CLR19.9PYD-NACHT-NAD-LRRNP_060322NLRPNLRP3NLR family, pyrin domain containing 3CIAS1; PYPAF1; Cryopyrin; CLR1.1; NALP3PYD-NACHT-NAD-LRRNP_004886NLRPNLRP4NLR family, pyrin domain containing 4NALP4; PYPAF4; PAN2; RNH2; CLR19.5PYD-NACHT-NAD-LRRNP_604393NLRPNLRP5NLR family, pyrin domain containing 5NALP5; PYPAF8; MATER; PAN11; CLR19.8PYD-NACHT-NAD-LRRNP_703148NLRPNLRP6NLR family, pyrin domain containing 6NALP6; PYPAF5; PAN3; CLR11.4PYD-NACHT-NAD-LRRNP_612202NLRPNLRP7NLR family, pyrin domain containing 7NALP7; PYPAF3; NOD12; PAN7; CLR19.4PYD-NACHT-NAD-LRRNP_996611NLRPNLRP8NLR family, pyrin domain containing 8NALP8; PAN4; NOD16; CLR19.2PYD-NACHT-NAD-LRRNP_789781NLRPNLRP9NLR family, pyrin domain containing 9NALP9; NOD6; PAN12; CLR19.1PYD-NACHT-NAD-LRRNP_789790NLRPNLRP10NLR family, pyrin domain containing 10NALP10; PAN5; NOD8; PYNOD; CLR11.1PYD-NACHT-NADNP_789791NLRPNLRP11NLR family, pyrin domain containing 11NALP11; PYPAF6; NOD17; PAN10; CLR19.6PYD-NACHT-NAD-LRRNP_659444NLRPNLRP12NLR family, pyrin domain containing 12NALP12; PYPAF7; Monarch1; RNO2; PAN6; CLR19.3PYD-NACHT-NAD-LRRNP_653288NLRPNLRP13NLR family, pyrin domain containing 13NALP13; NOD14; PAN13; CLR19.7PYD-NACHT-NAD-LRRNP_789780NLRPNLRP14NLR family, pyrin domain containing 14NALP14; NOD5; PAN8; CLR11.2PYD-NACHT-NAD-LRRNP_789792NLRXNLRX1NLR family member X1NOD9; CLR11.3X-NACHT-NAD-LRRNP_078894The following abbreviations are used: AD, acidic activation domain CARD, caspase activating and recruitment domain; LRR, leucine-rich repeat; NACHT, domain present in NAIP, CIITA, HET-E, and TP-1; BIR, baculovirus inhibitor of apoptosis repeat; PYD, pyrin domain; and NAD, NACHT-associated domain. Open table in a new tab The following abbreviations are used: AD, acidic activation domain CARD, caspase activating and recruitment domain; LRR, leucine-rich repeat; NACHT, domain present in NAIP, CIITA, HET-E, and TP-1; BIR, baculovirus inhibitor of apoptosis repeat; PYD, pyrin domain; and NAD, NACHT-associated domain. In consultation with over 100 scientists, through a stepwise voting process organized by the Human Genome Organisation (HUGO) Gene Nomenclature Committee (HGNC) and conducted via email and updated web pages, a new nomenclature system for human and mouse NLR genes has been agreed upon (see Table S1 available online for human and mouse NLR genes). It was agreed that the family name “nucleotide-binding domain and leucine-rich repeat containing” should be used to highlight these two evolutionarily conserved domains and to reflect the similarity of the NLR family to the plant NB-LRR proteins. Furthermore, the consensus of opinion was that a subfamily-derived nomenclature system based on the N-terminal effector domains should be implemented. Consequently, four subfamily designations have been approved: NLRA, NLR family, acidic domain containing; NLRB, NLR family, BIR domain containing; NLRC, NLR family, CARD domain containing; NLRP, NLR family, pyrin domain containing; NLRX, NLR family with no strong homology to the N-terminal domain of any other NLR subfamily member (Table 1). Each member within a subfamily is given a number, e.g., NLRP1. Four members of the NLR family, CIITA, NAIP, NOD1, and NOD2, have not been renamed. These four genes are associated with a large volume of literature, and it was agreed that renaming these would cause confusion in the literature. However, each of these genes has been given a subfamily alias to enable electronic data-retrieval systems to link these four genes to the NLR gene family. Clearly related genes, such as NLRP10 and Naip3-6, that do not encode NBD and/or LRR are included for completeness and historic reasons. To distinguish between human and mouse NLR genes, the human genes are written in upper case, whereas murine orthologs are distinguished from the human genes by the use of uppercase for the first letter only, followed by lowercase (Table S1). Although several human NLR genes have multiple murine paralogs, some human NLR genes do not appear to have any murine counterparts, reflecting the dynamic evolutionary contraction and expansion of this family. The nomenclature described in this paper has been approved by the HGNC and the Mouse Genomic Nomenclature Committee. Concerted use of this unified nomenclature will reduce confusion and disparity and promote the transparency of this important field. We urge all investigators to adopt the approved nomenclature in future publications and presentations. We would like to thank all of the scientists who have taken part in the discussions leading to the approved nomenclature for this gene family. We also would like to thank the HGNC (http://www.genenames.org) for the time they have spent discussing the issues surrounding the nomenclature of this gene family. Download .pdf (.02 MB) Help with pdf files Document S1. New Approved Designations for Human and Mouse NLR Family Members

Background & AimsIt is important to determine whether infliximab therapy can be safely interrupted in patients with Crohn's disease who have undergone a period of prolonged remission. We assessed the risk of relapse after infliximab therapy was discontinued in patients on combined maintenance therapy with antimetabolites and identified factors associated with relapse.MethodsWe performed a prospective study of 115 patients with Crohn's disease who were treated for at least 1 year with scheduled infliximab and an antimetabolite and had been in corticosteroid-free remission for at least 6 months. Infliximab was stopped, and patients were followed up for at least 1 year. We associated demographic, clinical, and biologic factors with time to relapse using a Cox model.ResultsAfter a median follow-up period of 28 months, 52 of the 115 patients experienced a relapse; the 1-year relapse rate was 43.9% ± 5.0%. Based on multivariable analysis, risk factors for relapse included male sex, the absence of surgical resection, leukocyte counts >6.0 × 109/L, and levels of hemoglobin ≤145 g/L, C-reactive protein ≥5.0 mg/L, and fecal calprotectin ≥300 μg/g. Patients with no more than 2 of these risk factors (approximately 29% of the study population) had a 15% risk of relapse within 1 year. Re-treatment with infliximab was effective and well tolerated in 88% of patients who experienced a relapse.ConclusionsApproximately 50% of patients with Crohn's disease who were treated for at least 1 year with infliximab and an antimetabolite agent experienced a relapse within 1 year after discontinuation of infliximab. However, patients with a low risk of relapse can be identified using a combination of clinical and biologic markers. It is important to determine whether infliximab therapy can be safely interrupted in patients with Crohn's disease who have undergone a period of prolonged remission. We assessed the risk of relapse after infliximab therapy was discontinued in patients on combined maintenance therapy with antimetabolites and identified factors associated with relapse. We performed a prospective study of 115 patients with Crohn's disease who were treated for at least 1 year with scheduled infliximab and an antimetabolite and had been in corticosteroid-free remission for at least 6 months. Infliximab was stopped, and patients were followed up for at least 1 year. We associated demographic, clinical, and biologic factors with time to relapse using a Cox model. After a median follow-up period of 28 months, 52 of the 115 patients experienced a relapse; the 1-year relapse rate was 43.9% ± 5.0%. Based on multivariable analysis, risk factors for relapse included male sex, the absence of surgical resection, leukocyte counts >6.0 × 109/L, and levels of hemoglobin ≤145 g/L, C-reactive protein ≥5.0 mg/L, and fecal calprotectin ≥300 μg/g. Patients with no more than 2 of these risk factors (approximately 29% of the study population) had a 15% risk of relapse within 1 year. Re-treatment with infliximab was effective and well tolerated in 88% of patients who experienced a relapse. Approximately 50% of patients with Crohn's disease who were treated for at least 1 year with infliximab and an antimetabolite agent experienced a relapse within 1 year after discontinuation of infliximab. However, patients with a low risk of relapse can be identified using a combination of clinical and biologic markers.

Background Ciclosporin and infliximab are potential rescue treatments to avoid colectomy in patients with acute severe ulcerative colitis refractory to intravenous corticosteroids. We compared the efficacy and safety of these drugs for this indication. Methods In this parallel, open-label, randomised controlled trial, patients were aged at least 18 years, had an acute severe flare of ulcerative colitis defined by a Lichtiger score greater than 10 points, and had been given an unsuccessful course of high-dose intravenous steroids. None of the patients had previously received ciclosporin or infliximab. Between June 1, 2007, and Aug 31, 2010, patients at 27 European centres were randomly assigned (via computer-derived permutation tables; 1:1) to receive either intravenous ciclosporin (2 mg/kg per day for 1 week, followed by oral drug until day 98) or infliximab (5 mg/kg on days 0, 14, and 42). In both groups, azathioprine was started at day 7 in patients with a clinical response. Neither patients nor investigators were masked to study treatment. The primary efficacy outcome was treatment failure defined by absence of a clinical response at day 7, a relapse between day 7 and day 98, absence of steroid-free remission at day 98, a severe adverse event leading to treatment interruption, colectomy, or death. Analysis was by intention to treat. This trial is registered with EudraCT (2006-005299-42) and ClinicalTrials.gov (NCT00542152). Findings 115 patients were randomly assigned; 58 patients were allocated to receive ciclosporin and 57 to receive infliximab. Treatment failure occurred in 35 (60%) patients given ciclosporin and 31 (54%) given infliximab (absolute risk difference 6%; 95% CI −7 to 19; p=0·52). Nine (16%) patients in the ciclosporin group and 14 (25%) in the infliximab group had severe adverse events. Interpretation Ciclosporin was not more effective than infliximab in patients with acute severe ulcerative colitis refractory to intravenous steroids. In clinical practice, treatment choice should be guided by physician and centre experience. Funding Association François Aupetit, Société Nationale Française de Gastroentérologie, and the International Organization for the study of Inflammatory Bowel Disease.

Most of the Human diseases affecting westernized countries are associated with dysbiosis and loss of microbial diversity in the gut microbiota. The Western way of life, with a wide use of antibiotics and other environmental triggers, may reduce the number of bacterial predators leading to a decrease in microbial diversity of the Human gut. We argue that this phenomenon is similar to the process of ecosystem impoverishment in macro ecology where human activity decreases ecological niches, the size of predator populations, and finally the biodiversity. Such pauperization is fundamental since it reverses the evolution processes, drives life backward into diminished complexity, stability, and adaptability. A simple therapeutic approach could thus be to reintroduce bacterial predators and restore a bacterial diversity of the host microbiota.

Background & Aims

 Patients with inflammatory bowel disease (IBD) who have been exposed to thiopurines might have an increased risk of skin cancer. We assessed this risk among patients in France. 

Methods

 We performed a prospective observational cohort study of 19,486 patients with IBD, enrolled from May 2004 to June 2005, who were followed up until December 31, 2007. The incidence of nonmelanoma skin cancer (NMSC) in the general population, used for reference, was determined from the French Network of Cancer Registries. 

Results

 Before the age of 50 years, the crude incidence rates of NMSC among patients currently receiving or who previously received thiopurines were 0.66/1000 and 0.38/1000 patient-years, respectively; these values were 2.59/1000 and 1.96/1000 patient-years for the age group of 50 to 65 years and 4.04/1000 and 5.70/1000 patient-years for patients older than 65 years. Among patients who had never received thiopurines, the incidence of NMSC was zero before the age of 50 years, 0.60/1000 for the ages of 50 to 65 years, and 0.84/1000 for those older than 65 years. A multivariate Cox regression model stratified by propensity score quintiles showed that ongoing thiopurine treatment (hazard ratio [HR], 5.9; 95% confidence interval [CI], 2.1–16.4; P = .0006) and past thiopurine exposure (HR, 3.9; 95% CI, 1.3–12.1; P = .02) were risk factors for NMSC. They also identified age per 1-year increase as a risk factor for NMSC (HR, 1.08; 95% CI, 1.05–1.11; P < .0001). 

Conclusions

 Ongoing and past exposure to thiopurines significantly increases the risk of NMSC in patients with IBD, even before the age of 50 years. These patients should be protected against UV radiation and receive lifelong dermatologic screening.