Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) remains a lethal malignancy with an immunosuppressive microenvironment that is resistant to most therapies. IL17 is involved in pancreatic tumorigenesis, but its role in invasive PDAC is undetermined. We hypothesized that IL17 triggers and sustains PDAC immunosuppression. We inhibited IL17/IL17RA signaling using pharmacological and genetic strategies alongside mass cytometry and multiplex immunofluorescence techniques. We uncovered that IL17 recruits neutrophils, triggers neutrophil extracellular traps (NETs), and excludes cytotoxic CD8 T cells from tumors. Additionally, IL17 blockade increases immune checkpoint blockade (PD-1, CTLA4) sensitivity. Inhibition of neutrophils or Padi4-dependent NETosis phenocopies IL17 neutralization. NMR spectroscopy revealed changes in tumor lactate as a potential early biomarker for IL17/PD-1 combination efficacy. Higher expression of IL17 and PADI4 in human PDAC corresponds with poorer prognosis, and the serum of patients with PDAC has higher potential for NETosis. Clinical studies with IL17 and checkpoint blockade represent a novel combinatorial therapy with potential efficacy for this lethal disease.

This phase II trial was conducted to evaluate the safety and efficacy of concurrent gemcitabine and high-intensity focused ultrasound (HIFU) therapy in patients with locally advanced pancreatic cancer. Patients with localized unresectable pancreatic adenocarcinoma in the head or body of the pancreas received gemcitabine (1000 mg/m) intravenously over 30 min on days 1, 8, and 15, and concurrent HIFU therapy on days 1, 3, and 5. The treatment was given every 28 days. Thirty-seven (94.9%) of the 39 patients were assessable for response, and two cases of complete response and 15 cases of partial response were confirmed, giving an overall response rate of 43.6% [95% confidence interval (CI), 28.0-59.2%]. The median follow-up period was 16.5 months (range: 8.0-28.5 months). The median time to progression and overall survival for all patients were 8.4 months (95% CI, 5.4-11.2 months) and 12.6 months (95% CI, 10.2-15.0 months), respectively. The estimates of overall survival at 12 and 24 months were 50.6% (95% CI, 36.7-64.5%) and 17.1% (95%CI, 5.9-28.3%), respectively. A total of 16.2% of patients experienced grade 3/4 neutropenia. Grade 3 thrombocytopaenia was documented in two (5.4%) patients. Grade 3 nausea/vomiting and diarrhea were observed in three (8.1%), and two (5.4%) patients, respectively. Grade 1 or 2 fever was detected in 70.3% of patients. Twenty-eight patients (71.8%) complained of abdominal pain consistent with tumor-related pain before HIFU therapy. Pain was relieved in 22 patients (78.6%). In conclusion, concurrent gemcitabine and HIFU is a tolerated treatment modality with promising activity in patients with previously untreated locally advanced pancreatic cancer.

ABSTRACT A key challenge in modeling single-cell RNA-seq (scRNA-seq) data is to capture the diverse gene expression states regulated by different transcriptional regulatory inputs across single cells, which is further complicated by a large number of observed zero and low expressions. We developed a left truncated mixture Gaussian (LTMG) model that stems from the kinetic relationships between the transcriptional regulatory inputs and metabolism of mRNA and gene expression abundance in a cell. LTMG infers the expression multi-modalities across single cell entities, representing a gene’s diverse expression states; meanwhile the dropouts and low expressions are treated as left truncated, specifically representing an expression state that is under suppression. We demonstrated that LTMG has significantly better goodness of fitting on an extensive number of single-cell data sets, comparing to three other state of the art models. In addition, our systems kinetic approach of handling the low and zero expressions and correctness of the identified multimodality are validated on several independent experimental data sets. Application on data of complex tissues demonstrated the capability of LTMG in extracting varied expression states specific to cell types or cell functions. Based on LTMG, a differential gene expression test and a co-regulation module identification method, namely LTMG-DGE and LTMG-GCR, are further developed. We experimentally validated that LTMG-DGE is equipped with higher sensitivity and specificity in detecting differentially expressed genes, compared with other five popular methods, and that LTMG-GCR is capable to retrieve the gene co-regulation modules corresponding to perturbed transcriptional regulations. A user-friendly R package with all the analysis power is available at https://github.com/zy26/LTMGSCA .

IL17 is required for the initiation and progression of pancreatic cancer, particularly in the context of inflammation, as previously shown by genetic and pharmacological approaches. However, the cellular compartment and downstream molecular mediators of IL17-mediated pancreatic tumorigenesis have not been fully identified. This study examined the cellular compartment required by generating transgenic animals with IL17 receptor A (IL17RA), which was genetically deleted from either the pancreatic epithelial compartment or the hematopoietic compartment via generation of IL17RA-deficient (IL17-RA-/-) bone marrow chimeras, in the context of embryonically activated or inducible Kras. Deletion of IL17RA from the pancreatic epithelial compartment, but not from hematopoietic compartment, resulted in delayed initiation and progression of premalignant lesions and increased infiltration of CD8+ cytotoxic T cells to the tumor microenvironment. Absence of IL17RA in the pancreatic compartment affected transcriptional profiles of epithelial cells, modulating stemness, and immunological pathways. B7-H4, a known inhibitor of T-cell activation encoded by the gene Vtcn1, was the checkpoint molecule most upregulated via IL17 early during pancreatic tumorigenesis, and its genetic deletion delayed the development of pancreatic premalignant lesions and reduced immunosuppression. Thus, our data reveal that pancreatic epithelial IL17RA promotes pancreatic tumorigenesis by reprogramming the immune pancreatic landscape, which is partially orchestrated by regulation of B7-H4. Our findings provide the foundation of the mechanisms triggered by IL17 to mediate pancreatic tumorigenesis and reveal the avenues for early pancreatic cancer immune interception. See related Spotlight by Lee and Pasca di Magliano, p. 1130.

<strong data-sider-select-id="72ab8072-c5c2-430e-955c-7d40b15e5789">Background: This study aimed to explore the factors associated with extended length of stay (LOSE) for patients with tuberculosis (TB) in China, and construct a nomogram to predict it. In addition, the impact of extended hospital stay on short-term readmission after discharge was assessed. <strong data-sider-select-id="fae5f176-d9ca-459d-b777-0c4860e05eec">Methods: A retrospective observational study was conducted at Changsha Central Hospital, from January 2018 to December 2020. Patients (≥18 years who were first admitted to hospital for TB treatment) with non-multidrug-resistant TB were selected using the World Health Organization’s International Classification of Diseases, 10th Revision (ICD-10-CM), and the hospital’s electronic medical record system. <strong data-sider-select-id="86fb3d7e-0f65-43d6-80be-478bfa46bbe2">Results: A multivariate logistic regression analysis was used to evaluate the associations between TB and LOSE. The relationship between length of hospital stay and readmission within 31 days after discharge was assessed using a univariate Cox proportional risk model. A total of 14259 patients were included in this study (13629 patients in the development group and 630 in the validation group). The factors associated with extended hospital stays were age, smear positivity, extrapulmonary involvement, surgery, transfer from other medical structures, smoking, chronic liver disease, and drug-induced hepatitis. There was no statistical significance in the 31-day readmission rate of TB between the LOSE and length of stay≤14 days groups (hazards ratio: 0.92, 95% CI: 0.80-1.06, P=0.229). <strong data-sider-select-id="a6f584f7-f578-408e-b36f-226653e345f6">Conclusion: LOSE with TB was influenced by several patient-level factors, which were combined to construct a nomograph. The established nomograph can help hospital administrator and clinicians to identify patients with TB requiring extended hospital stays, and more efficiently plan for treatment programs and resource needs.