Preclinical Safety Pharmacology (PSP) attempts to anticipate adverse drug reactions (ADRs) during early phases of drug discovery by testing compounds in simple, in vitro binding assays (that is, preclinical profiling). The selection of PSP targets is based largely on circumstantial evidence of their contribution to known clinical ADRs, inferred from findings in clinical trials, animal experiments, and molecular studies going back more than forty years. In this work we explore PSP chemical space and its relevance for the prediction of adverse drug reactions. Firstly, in silico (computational) Bayesian models for 70 PSP-related targets were built, which are able to detect 93% of the ligands binding at IC(50) < or = 10 microM at an overall correct classification rate of about 94%. Secondly, employing the World Drug Index (WDI), a model for adverse drug reactions was built directly based on normalized side-effect annotations in the WDI, which does not require any underlying functional knowledge. This is, to our knowledge, the first attempt to predict adverse drug reactions across hundreds of categories from chemical structure alone. On average 90% of the adverse drug reactions observed with known, clinically used compounds were detected, an overall correct classification rate of 92%. Drugs withdrawn from the market (Rapacuronium, Suprofen) were tested in the model and their predicted ADRs align well with known ADRs. The analysis was repeated for acetylsalicylic acid and Benperidol which are still on the market. Importantly, features of the models are interpretable and back-projectable to chemical structure, raising the possibility of rationally engineering out adverse effects. By combining PSP and ADR models new hypotheses linking targets and adverse effects can be proposed and examples for the opioid mu and the muscarinic M2 receptors, as well as for cyclooxygenase-1 are presented. It is hoped that the generation of predictive models for adverse drug reactions is able to help support early SAR to accelerate drug discovery and decrease late stage attrition in drug discovery projects. In addition, models such as the ones presented here can be used for compound profiling in all development stages.

Different molecular descriptors capture different aspects of molecular structures, but this effect has not yet been quantified systematically on a large scale. In this work, we calculate the similarity of 37 descriptors by repeatedly selecting query compounds and ranking the rest of the database. Euclidean distances between the rank-ordering of different descriptors are calculated to determine descriptor (as opposed to compound) similarity, followed by PCA for visualization. Four broad descriptor classes are identified, which are circular fingerprints; circular fingerprints considering counts; path-based and keyed fingerprints; and pharmacophoric descriptors. Descriptor behavior is much more defined by those four classes than the particular parametrization. Using counts instead of the presence/absence of fingerprints significantly changes descriptor behavior, which is crucial for performance of topological autocorrelation vectors, but not circular fingerprints. Four-point pharmacophores (piDAPH4) surprisingly lead to much higher retrieval rates than three-point pharmacophores (28.21% vs 19.15%) but still similar rank-ordering of compounds (retrieval of similar actives). Looking into individual rankings, circular fingerprints seem more appropriate than path-based fingerprints if complex ring systems or branching patterns are present; count-based fingerprints could be more suitable in databases with a large number of repeated subunits (amide bonds, sugar rings, terpenes). Information-based selection of diverse fingerprints for consensus scoring (ECFP4/TGD fingerprints) led only to marginal improvement over single fingerprint results. While it seems to be nontrivial to exploit orthogonal descriptor behavior to improve retrieval rates in consensus virtual screening, those descriptors still each retrieve different actives which corroborates the strategy of employing diverse descriptors individually in prospective virtual screening settings.

Lipid composition is conserved within sub-cellular compartments to maintain cell function. Lipidomic analyses of liver, muscle, white and brown adipose tissue (BAT) mitochondria revealed substantial differences in their glycerophospholipid (GPL) and free cholesterol (FC) contents. The GPL to FC ratio was 50-fold higher in brown than white adipose tissue mitochondria. Their purity was verified by comparison of proteomes with ER and mitochondria-associated membranes. A lipid signature containing PC and FC, calculated from the lipidomic profiles, allowed differentiation of mitochondria from BAT of mice housed at different temperatures. Elevating FC in BAT mitochondria prevented uncoupling protein (UCP) 1 function, whereas increasing GPL boosted it. Similarly, STARD3 overexpression facilitating mitochondrial FC import inhibited UCP1 function in primary brown adipocytes, whereas a knockdown promoted it. We conclude that the mitochondrial GPL/FC ratio is key for BAT function and propose that targeting it might be a promising strategy to promote UCP1 activity.

ABSTRACT Background Atrial fibrillation and atrial flutter are relatively rare in young people and the incidence of thromboembolic complications is unknown. These issues contribute to the limited utility of present guidelines regarding anticoagulation in this population. Objective To report the number of thromboembolic complications in a cohort of pediatric and young adult patients presenting with atrial fibrillation (AFib) or atrial flutter (AFl) while also assessing anticoagulation practice in a multicenter cohort of young patients with these arrhythmias. Methods Multicenter, retrospective cohort of patients aged < 25 years old who presented with atrial flutter (AFl) or atrial fibrillation (AFib) between 2000 and 2019 to several large, quaternary pediatric centers, excluding episodes occurring within 30 days of an invasive cardiac procedure. Results There were 311 episodes of AFib/AFl among 210 patients with a median age of 17 (IQR 14, 20) years. Structural heart disease (SHD) was present in 120 patients (57%) and 20 patients (10%) had a primary cardiomyopathy. Twelve AFib/AFl episodes (8 with AFL, 4 with AFib) were associated with a thrombus, of which 8 (67%) patients had SHD, 2 (17%) had cardiomyopathy and 5 (42%) ventricular dysfunction. The CHADSVASc score was 0–3 for all patients with a thrombus. Of patients with no thrombus at presentation who were cardioverted, 102 (34%) patients were discharged on aspirin and 80 (27%) on anticoagulation. Two patients had symptoms concerning for a thromboembolic event on follow‐up, but none had a newly documented thrombus. Conclusions Thromboembolic complications occur in children and young adults presenting with AFib/AFl. The majority are associated with SHD, cardiomyopathy, and/or ventricular dysfunction. CHADSVASc was calculated for each patient and was of limited utility. Thromboembolic complications at follow up after cardioversion are rare, and anticoagulation strategies at discharge varied.