CD19 CAR T cell therapy induces complete remissions in 88% of 16 adult patients with relapsed or refractory acute lymphoblastic leukemia.

CD19-specific chimeric antigen receptor (CAR) T cells induce high rates of initial response among patients with relapsed B-cell acute lymphoblastic leukemia (ALL) and long-term remissions in a subgroup of patients.

Five adults with chemotherapy-refractory B-ALL were induced into molecular remissions after treatment with CD19 CAR-targeted T cells.

We report the findings from the first 10 patients with chemotherapy-refractory chronic lymphocytic leukemia (CLL) or relapsed B-cell acute lymphoblastic leukemia (ALL) we have enrolled for treatment with autologous T cells modified to express 19-28z, a second-generation chimeric antigen (Ag) receptor specific to the B-cell lineage Ag CD19. Eight of the 9 treated patients tolerated 19-28z(+) T-cell infusions well. Three of 4 evaluable patients with bulky CLL who received prior conditioning with cyclophosphamide exhibited either a significant reduction or a mixed response in lymphadenopathy without concomitant development of B-cell aplasia. In contrast, one patient with relapsed ALL who was treated in remission with a similar T-cell dose developed a predicted B-cell aplasia. The short-term persistence of infused T cells was enhanced by prior cyclophosphamide administration and inversely proportional to the peripheral blood tumor burden. Further analyses showed rapid trafficking of modified T cells to tumor and retained ex vivo cytotoxic potential of CD19-targeted T cells retrieved 8 days after infusion. We conclude that this adoptive T-cell approach is promising and more likely to show clinical benefit in the setting of prior conditioning chemotherapy and low tumor burden or minimal residual disease. These studies are registered at www.clinicaltrials.org as #NCT00466531 (CLL protocol) and #NCT01044069 (B-ALL protocol).

The Halogen Occultation Experiment (HALOE) was launched on the Upper Atmosphere Research Satellite (UARS) spacecraft September 12, 1991, and after a period of outgassing, it began science observations October 11. The experiment uses solar occultation to measure vertical profiles of O 3 , HCl, HF, CH 4 , H 2 O, NO, NO 2 , aerosol extinction, and temperature versus pressure with an instantaneous vertical field of view of 1.6 km at the Earth limb. Latitudinal coverage is from 80°S to 80°N over the course of 1 year and includes extensive observations of the Antarctic region during spring. The altitude range of the measurements extends from about 15 km to ≈ 60–130 km, depending on channel. Experiment operations have been essentially flawless, and all performance criteria either meet or exceed specifications. Internal data consistency checks, comparisons with correlative measurements, and qualitative comparisons with 1985 atmospheric trace molecule spectroscopy (ATMOS) results are in good agreement. Examples of pressure versus latitude cross sections and a global orthographic projection for the September 21 to October 15, 1992, period show the utility of CH 4 , HF, and H 2 O as tracers, the occurrence of dehydration in the Antarctic lower stratosphere, the presence of the water vapor hygropause in the tropics, evidence of Antarctic air in the tropics, the influence of Hadley tropical upwelling, and the first global distribution of HCl, HF, and NO throughout the stratosphere. Nitric oxide measurements extend through the lower thermosphere.

Abstract CD19-specific chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy is highly effective against relapsed or refractory acute lymphoblastic leukemia (ALL), but is hindered by neurotoxicity. In 53 adult patients with ALL, we found a significant association of severe neurotoxicity with high pretreatment disease burden, higher peak CAR T-cell expansion, and early and higher elevations of proinflammatory cytokines in blood. Patients with severe neurotoxicity had evidence of blood–cerebrospinal fluid (CSF) barrier disruption correlating with neurotoxicity grade without association with CSF white blood cell count or CAR T-cell quantity in CSF. Proinflammatory cytokines were enriched in CSF during severe neurotoxicity with disproportionately high levels of IL6, IL8, MCP1, and IP10, suggesting central nervous system–specific production. Seizures, seizure-like activity, myoclonus, and neuroimaging characteristics suggested excitatory neurotoxicity, and we found elevated levels of endogenous excitatory agonists in CSF during neurotoxicity. Significance: We detail the neurologic symptoms and blood, CSF, and neuroimaging correlates of neurotoxicity associated with CD19 CAR T cells and identify neurotoxicity risk factors. Our findings implicate cellular components other than T cells and suggest novel links between systemic inflammation and characteristic neurotoxicity symptoms. Cancer Discov; 8(8); 958–71. ©2018 AACR. This article is highlighted in the In This Issue feature, p. 899

Background Despite treatment with novel therapies and allogeneic stem-cell transplant (allo-SCT) consolidation, outcomes in adult patients with relapsed or refractory B-precursor acute lymphoblastic leukaemia remain poor, underlining the need for more effective therapies. Methods We report the pivotal phase 2 results of ZUMA-3, an international, multicentre, single-arm, open-label study evaluating the efficacy and safety of the autologous anti-CD19 chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy KTE-X19 in adult patients with relapsed or refractory B-precursor acute lymphoblastic leukaemia. Patients were enrolled at 25 sites in the USA, Canada, and Europe. Eligible patients were aged 18 years or older, with Eastern Cooperative Oncology Group performance status of 0–1, and morphological disease in the bone marrow (>5% blasts). After leukapheresis and conditioning chemotherapy, patients received a single KTE-X19 infusion (1 × 106 CAR T cells per kg bodyweight). The primary endpoint was the rate of overall complete remission or complete remission with incomplete haematological recovery by central assessment. Duration of remission and relapse-free survival, overall survival, minimal residual disease (MRD) negativity rate, and allo-SCT rate were assessed as secondary endpoints. Efficacy and safety analyses were done in the treated population (all patients who received a dose of KTE-X19). This study is registered with ClinicalTrials.gov, NCT02614066. Findings Between Oct 1, 2018, and Oct 9, 2019, 71 patients were enrolled and underwent leukapheresis. KTE-X19 was successfully manufactured for 65 (92%) patients and administered to 55 (77%). The median age of treated patients was 40 years (IQR 28–52). At the median follow-up of 16·4 months (13·8–19·6), 39 patients (71%; 95% CI 57–82, p<0·0001) had complete remission or complete remission with incomplete haematological recovery, with 31 (56%) patients reaching complete remission. Median duration of remission was 12·8 months (95% CI 8·7–not estimable), median relapse-free survival was 11·6 months (2·7–15·5), and median overall survival was 18·2 months (15·9–not estimable). Among responders, the median overall survival was not reached, and 38 (97%) patients had MRD negativity. Ten (18%) patients received allo-SCT consolidation after KTE-X19 infusion. The most common adverse events of grade 3 or higher were anaemia (27 [49%] patients) and pyrexia (20 [36%] patients). 14 (25%) patients had infections of grade 3 or higher. Two grade 5 KTE-X19-related events occurred (brain herniation and septic shock). Cytokine release syndrome of grade 3 or higher occurred in 13 (24%) patients and neurological events of grade 3 or higher occurred in 14 (25%) patients. Interpretation KTE-X19 showed a high rate of complete remission or complete remission with incomplete haematological recovery in adult patients with relapsed or refractory B-precursor acute lymphoblastic leukaemia, with the median overall survival not reached in responding patients, and a manageable safety profile. These findings indicate that KTE-X19 has the potential to confer long-term clinical benefit to these patients. Funding Kite, a Gilead Company.

Abstract The incidence of early death in a large population of unselected patients with acute promyelocytic leukemia (APL) remains unknown because of the paucity of outcome data available for patients treated outside of clinical trials. We undertook an epidemiologic study to estimate the true rate of early death with data from the Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) program. A total of 1400 patients with a diagnosis of APL between 1992 and 2007 were identified. The overall early death rate was 17.3%, and only a modest change in early death rate was observed over time. The early death rate was significantly higher in patients aged ≥ 55 years (24.2%; P < .0001). The 3-year survival improved from 54.6% to 70.1% over the study period but was significantly lower in patients aged ≥ 55 years (46.4%; P < .0001). This study shows that the early death rate remains high despite the wide availability of all-trans retinoic acid and appears significantly higher than commonly reported in multicenter clinical trials. These data highlight a need to educate health care providers across a wide range of medical fields, who may be the first to evaluate patients with APL, to have a major effect on early death and the cure rate of APL.

Asciminib is an allosteric inhibitor that binds a myristoyl site of the BCR-ABL1 protein, locking BCR-ABL1 into an inactive conformation through a mechanism distinct from those for all other ABL kinase inhibitors. Asciminib targets both native and mutated BCR-ABL1, including the gatekeeper T315I mutant. The safety and antileukemic activity of asciminib in patients with Philadelphia chromosome–positive leukemia are unknown.