More than 30% of patients with diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) experience treatment failure after first-line therapy. Neutrophil extracellular traps (NETs), a pathogen-trapping structure in tumor microenvironment, can promote the transition of autoimmunity to lymphomagenesis. Here, we investigate whether NETs play a novel role in DLBCL progression and its underlying mechanism.Experimental Design: NETs in DLBCL tumor samples and plasma were detected by immunofluorescence and ELISA, respectively. The correlation between NETs and clinical features were analyzed. The effects of NETs on cellular proliferation and migration and mechanisms were explored, and the mechanism of NET formation was also studied by a series of in vitro and in vivo assays.Higher levels of NETs in plasma and tumor tissues were associated with dismal outcome in patients with DLBCL. Furthermore, we identified NETs increased cell proliferation and migration in vitro and tumor growth and lymph node dissemination in vivo. Mechanistically, DLBCL-derived IL8 interacted with its receptor (CXCR2) on neutrophils, resulting in the formation of NETs via Src, p38, and ERK signaling. Newly formed NETs directly upregulated the Toll-like receptor 9 (TLR9) pathways in DLBCL and subsequently activated NFκB, STAT3, and p38 pathways to promote tumor progression. More importantly, disruption of NETs, blocking IL8-CXCR2 axis or inhibiting TLR9 could retard tumor progression in preclinical models.Our data reveal a tumor-NETs aggressive interaction in DLBCL and indicate that NETs is a useful prognostic biomarker and targeting this novel cross-talk represents a new therapeutic opportunity in this challenging disease.

Abstract Background Phosphatidylinositol 3‐kinase (PI3K) inhibitors transformed management of various malignancies. This study preclinically characterized TQ‐B3525 (dual PI3Kα/δ inhibitor) and assessed the recommended phase 2 dose (RP2D), safety, efficacy, and pharmacokinetics in relapsed or refractory (R/R) lymphoma or advanced solid tumors (STs). Methods Oral TQ‐B3525 was given at eight dose levels on a 28‐day cycle. Primary end points were dose‐limiting toxicity (DLT), maximum tolerated dose (MTD), and safety. Results TQ‐B3525 showed high selectivity and suppressed tumor growth. Between June 12, 2018, and November 18, 2020, 80 patients were enrolled (63 in dose‐escalation cohort; 17 in dose‐expansion cohort). Two DLTs occurred in two (two of 63, 3.2%) DLT‐evaluable patients; MTD was not identified. TQ‐B3525 at 20 mg once daily was selected as RP2D. Grade 3 or worse treatment‐related adverse events mainly included hyperglycemia (16.3%), neutrophil count decreased (15.0%), and diarrhea (10.0%). Two (2.5%) treatment‐related deaths were reported. Sixty patients with R/R lymphoma and 11 advanced STs demonstrated objective response rates of 68.3% and 9.1%, disease control rates of 91.7% and 54.6%, median progression‐free survivals of 12.1 and 1.1 months; median overall survivals were not reached. Conclusion TQ‐B3525 exhibited rapid absorption and a nearly proportional increase in exposure. Acceptable safety and promising efficacy support further investigation of TQ‐B3525 (20 mg once daily) for R/R lymphoma.

6044 Background: Consensus on neoadjuvant treatment strategies for resectable head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) is not proposed currently. Preclinical and clinical findings suggested that PD-1/CTLA-4 bispecific antibodies may have synergistic anti-tumor activity. This study aimed to explore the safety and activity of cadonilimab in combination with platinum-based dual-drug neoadjuvant chemotherapy in locally advanced, resectable HNSCC. Methods: In this open-label phase II trial, eligible patients with untreated locally advanced, resectable HNSCC (T2N2-3M0、T3-4N0-3M0; stage III-IV, AJCC 8th Edition) were enrolled to receive cadonilimab (10 mg/kg) and platinum-based dual-drug [docetaxel (75 mg/m2) plus cisplatin (60 mg/m2)] on day 1 of each 21-day cycle for three cycles, followed by surgery and postoperative adjuvant therapy. The primary endpoint was objective response rate (ORR) per RECIST1.1. Secondary endpoints included pathologic complete response (pCR), safety, disease-free survival (DFS), and overall survival (OS). Results: Between July 2023 and December 2023, 24 patients were enrolled (median age, 55 years [range 34–69]; 21 men [87.5%]), tumors were located in the oral cavity (10/24, 41.7%), hypopharynx (8/24, 33.3%) and larynx (6/24, 25.0%), 20 (83.3%) patients were clinical T3/4 while 10 patients (41.7%) ≥N2 . After completion of neoadjuvant therapy, the ORR was 87.5% (21/24). Of the 24 patients, 12 (50.0%) patients reached pCR. Treatment-related adverse events (TRAEs) occurred in 14 (58.3%) patients. Grade 3-4 TRAEs were reported in 4 (16.7%) patients, including rash (12.5%), pruritus (12.5%) and Guillain-Barre syndrome (4.2%). DFS and OS data were not yet mature as of the cutoff date (January 1,2024). Conclusions: Cadonilimab plus platinum-based dual-drug neoadjuvant chemotherapy achieved favorable ORR and pCR with manageable toxicities in patients with HNSCC. Follow-up is still underway to obtain long-term survival data. Clinical trial information: NCT06023875 .

7060 Background: IMM0306 is a fusion protein of CD20 monoclonal antibody with the CD47 binding domain of SIRPα on both heavy chains. It exerts excellent cancer killing efficacy by activating both macrophages and NK cells via blockade of CD47-SIRPα interaction and FcɣR engagement. Here, we report the safety, pharmacokinetics (PK), pharmacodynamics (PD), and efficacy results of phase I study in patients (pts) with relapsed or refractory (R/R) CD20-positive B-cell non-Hodgkin's lymphoma (B-NHL). Methods: Eligible pts with R/R CD20-positive B-NHL were enrolled in this multicenter phase I study (NCT05805943). IMM0306 was administered as monotherapy at escalating doses of 0.04, 0.1, 0.25, 0.5, 0.8, 1.2, 1.6, 2.0 mg/kg intravenously once a week until disease progression or intolerable toxicity. Dose-limiting toxicity (DLT) was evaluated in the first 28 days. Safety was evaluated per CTCAE 5.0, PK and PD analysis were also assessed, tumor assessments performed once every 8 weeks by Lugano 2014 criteria. Results: As of Nov 21, 2023, 48 pts were enrolled. The median age was 56 years with 30 (62.5%) males. The median prior lines of therapy were 2. All pts received previous anti-CD20 therapy. No DLTs were observed. Recommended phase II dose was determined as 2.0 mg/kg. The most frequent treatment related adverse events (TRAEs) were WBC decreased (66.7%), anemia (64.6%), lymphocyte decreased (58.3%), ANC decreased (47.9%), PLT decreased (45.8%), infusion-related reactions (35.4%). ≥grade 3 TRAEs occurred in 33 (68.8%) pts, with the most common being lymphocyte decreased (56.3%), WBC decreased (18.8%), ANC decreased (18.8%). 8 (16.7%) pts experienced treatment related serious adverse event. Discontinuation due to AEs occurred in 1 pt (grade 4 PLT decreased at 1.6mg/kg without bleeding). No AE led to death. IMM0306 exhibited approximate dose-proportional increase in PK exposure from 0.5 to 2.0 mg/kg and no obvious accumulation was observed after repeated dosing. At 1.2 mg/kg and higher dose, CD47 receptor occupancy on peripheral lymphocytes was saturated, suggesting IMM0306 is well tolerated from perspective of CD47 engagement. B-cell depleted rapidly at doses ≥ 0.8 mg/kg. Elevated cytokines levels were observed after first dosing of IMM0306, but multiple dosing did not stimulate further cytokine activation. Among 33 pts who received doses ≥ 0.8 mg/kg, 5 CR (4 follicular lymphoma [FL], 1 marginal zone lymphoma [MZL]), 5 PR (3 FL, 1 MZL, 1 diffuse large B cell lymphoma) and 11 SD were seen; the median PFS was 10.58 months (95% CI, 2.2, NA) and the median OS was not reached. Among 17 FL pts, 7 (41%) responded including 4 CR and 3 PR; among 6 MZL pts, 2 (33.3%) responded including 1 CR and 1 PR. Conclusions: IMM0306 was well-tolerated and with promising preliminary anti-tumor activity especially in pts with R/R FL and MZL. The phase Ⅱ study is ongoing. Clinical trial information: NCT05805943 .

Purpose: This study aims to investigate the relationship between Sodium Glucose Co-transporter-2 inhibitors (SGLT2i) treatment and fibrosis in patients with Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD) combined with Type 2 Diabetes Mellitus (T2DM) and Major Adverse Cardiovascular and Cerebrovascular Events (MACCEs). Methods: A case–control study was conducted, involving 280 patients with MASLD combined with T2DM treated at the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University from January 2014 to October 2023. Among these patients, 135 received SGLT2i treatment. The association between the Fibrosis-4 (FIB-4) index and the occurrence of MACCEs, as well as the association between the Aspartate Aminotransferase-to-Platelet Ratio Index (APRI) scores and MACCEs, were evaluated. Results: The FIB-4 index and APRI scores were significantly lower in the SGLT2i treatment group compared to the non-SGLT2i group (1.59 vs 1.25, P < 0.001). SGLT2i treatment tended to reduce the occurrence of MACCEs compared to non-SGLT2i treatment (45.5% vs 38.5%, P =0.28). All patients who developed MACCEs in the non-SGLT2i treatment group had higher FIB-4 index (1.83 vs 1.35, P =0.003). Additionally, after SGLT2i treatment for a median duration of 22 months, patients showed significant reductions in blood glucose, APRI, and FIB-4 index. Conclusion: SGLT2i treatment significantly reduces the occurrence of MACCEs and liver fibrosis in patients with MASLD combined with T2DM. The FIB-4 index may serve as a potential surrogate marker for predicting the occurrence of MACCEs. Keywords: MASLD, type 2 diabetes mellitus, sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors, MACCEs, FIB-4 index