Targeting the programmed cell death protein 1 (PD-1)/programmed cell death ligand 1 (PD-L1) axis has demonstrated clinical benefit in recurrent/metastatic head and neck squamous cell carcinoma (R/M HNSCC). Combining immunotherapies targeting PD-L1 and cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA-4) has shown evidence of additive activity in several tumor types. This phase III study evaluated the efficacy of durvalumab (an anti-PD-L1 monoclonal antibody) or durvalumab plus tremelimumab (an anti-CTLA-4 monoclonal antibody) versus standard of care (SoC) in R/M HNSCC patients.Patients were randomly assigned to receive 1 : 1 : 1 durvalumab (10 mg/kg every 2 weeks [q2w]), durvalumab plus tremelimumab (durvalumab 20 mg/kg q4w plus tremelimumab 1 mg/kg q4w × 4, then durvalumab 10 mg/kg q2w), or SoC (cetuximab, a taxane, methotrexate, or a fluoropyrimidine). The primary end points were overall survival (OS) for durvalumab versus SoC, and OS for durvalumab plus tremelimumab versus SoC. Secondary end points included progression-free survival (PFS), objective response rate, and duration of response.Patients were randomly assigned to receive durvalumab (n = 240), durvalumab plus tremelimumab (n = 247), or SoC (n = 249). No statistically significant improvements in OS were observed for durvalumab versus SoC [hazard ratio (HR): 0.88; 95% confidence interval (CI): 0.72-1.08; P = 0.20] or durvalumab plus tremelimumab versus SoC (HR: 1.04; 95% CI: 0.85-1.26; P = 0.76). The 12-month survival rates (95% CI) were 37.0% (30.9-43.1), 30.4% (24.7-36.3), and 30.5% (24.7-36.4) for durvalumab, durvalumab plus tremelimumab, and SoC, respectively. Treatment-related adverse events (trAEs) were consistent with previous reports. The most common trAEs (any grade) were hypothyroidism for durvalumab and durvalumab plus tremelimumab (11.4% and 12.2%, respectively), and anemia (17.5%) for SoC. Grade ≥3 trAE rates were 10.1%, 16.3%, and 24.2% for durvalumab, durvalumab plus tremelimumab, and SoC, respectively.There were no statistically significant differences in OS for durvalumab or durvalumab plus tremelimumab versus SoC. However, higher survival rates at 12 to 24 months and response rates demonstrate clinical activity for durvalumab.ClinicalTrials.gov: NCT02369874.

Importance

 Dual blockade of programmed death ligand 1 (PD-L1) and cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4 (CTLA-4) may overcome immune checkpoint inhibition. It is unknown whether dual blockade can potentiate antitumor activity without compromising safety in patients with recurrent or metastatic head and neck squamous cell carcinoma (R/M HNSCC) and low or no PD-L1 tumor cell expression. 

Objective

 To assess safety and objective response rate of durvalumab combined with tremelimumab. 

Design, Setting, and Participants

 The CONDOR study was a phase 2, randomized, open-label study of Durvalumab, Tremelimumab, and Durvalumab in Combination With Tremelimumab in Patients With R/M HNSCC. Eligibility criteria included PD-L1–low/negative disease that had progressed after 1 platinum-containing regimen in the R/M setting. Patients were randomized (N = 267) from April 15, 2015, to March 16, 2016, at 127 sites in North America, Europe, and Asia Pacific. 

Interventions

 Durvalumab (20 mg/kg every 4 weeks) + tremelimumab (1 mg/kg every 4 weeks) for 4 cycles, followed by durvalumab (10 mg/kg every 2 weeks), or durvalumab (10 mg/kg every 2 weeks) monotherapy, or tremelimumab (10 mg/kg every 4 weeks for 7 doses then every 12 weeks for 2 doses) monotherapy. 

Main Outcomes and Measures

 Safety and tolerability and efficacy measured by objective response rate. 

Results

 Among the 267 patients (220 men [82.4%]), median age (range) of patients was 61.0 (23-82) years. Grade 3/4 treatment-related adverse events occurred in 21 patients (15.8%) treated with durvalumab + tremelimumab, 8 (12.3%) treated with durvalumab, and 11 (16.9%) treated with tremelimumab. Grade 3/4 immune-mediated adverse events occurred in 8 patients (6.0%) in the combination arm only. Objective response rate (95% CI) was 7.8% (3.78%-13.79%) in the combination arm (n = 129), 9.2% (3.46%-19.02%) for durvalumab monotherapy (n = 65), and 1.6% (0.04%-8.53%) for tremelimumab monotherapy (n = 63); median overall survival (95% CI) for all patients treated was 7.6 (4.9-10.6), 6.0 (4.0-11.3), and 5.5 (3.9-7.0) months, respectively. 

Conclusions and Relevance

 In patients with R/M HNSCC and low or no PD-L1 tumor cell expression, all 3 regimens exhibited a manageable toxicity profile. Durvalumab and durvalumab + tremelimumab resulted in clinical benefit, with minimal observed difference between the two. A phase 3 study is under way. 

Trial Registration

 clinicaltrials.gov Identifier:NCT02319044

6014 Background: EGFR is a known oncogenic driver in HNSCC, and the leucine-rich repeat-containing G-protein coupled receptor 5 (LGR5) is a receptor expressed on cancer stem cells, including in HNSCC. Petosemtamab is a human, common light chain, IgG1 bispecific antibody with ADCC-enhanced activity, targeting EGFR and LGR5. In the dose escalation part of a phase 1/2 study, the recommended phase 2 dose (RP2D) was determined to be 1500 mg every 2 weeks (Q2W). Interim data of petosemtamab monotherapy at the RP2D in 2L/3L HNSCC led to a 37.2% overall response rate (ORR; per investigator) with 6.0 months (mo) median duration of response (DOR) [Cohen, Cancer Research 2023]. Petosemtamab (RP2D) with pembrolizumab (400 mg Q6W) is being investigated in an expansion cohort of the ongoing phase 2 study (NCT03526835) in 1L HNSCC. Methods: Primary endpoints are safety and investigator-assessed ORR (RECIST v1.1). Secondary endpoints include DOR, progression-free survival (per investigator), and overall survival. Key eligibility criteria were r/m HNSCC with no prior systemic therapy, PD-L1 combined positive score ≥1, ECOG PS 0–1, measurable disease, and primary tumor location in oropharynx (regardless of p16 status), oral cavity, hypopharynx, or larynx. Results: No dose-limiting toxicities were observed in the safety run-in. As of a November 6, 2023 data cutoff, 26 pts were treated (24 continuing therapy at the data cutoff) and median follow-up was 1.35 mo. Median age was 62.5 years (range 23–80), ECOG PS 0/1 in 10/16 pts, and 65.4% were male. The most frequent primary tumor locations were oropharynx (34.6%), oral cavity (19.2%), and hypopharynx (19.2%). A median of 2 cycles (range 1–8) were administered. The combination was well tolerated and no significant overlapping toxicities were observed. Treatment-emergent adverse events (AEs) were reported in 26 pts, and most were Grade (G) 1 or 2 in severity (no G4–5 were observed). The most frequent AEs (all Gs/G3) were acneiform dermatitis (30.8%/0%), asthenia (26.9%/0%), and rash (26.9%/0%). Infusion-related reactions (composite term) were reported in 26.9% (all Gs) and 3.8% (G3) of pts, all occurred during the first infusion and resolved. Among 10 pts evaluable for efficacy (≥2 cycles and ≥1 post-baseline scan, or early progressive disease), there were 1 confirmed complete response, 2 confirmed and 3 unconfirmed partial responses (2 confirmed after data cutoff), 3 stable disease, and 1 progressive disease; with all 6 responders on treatment at data cutoff. Enrollment has been completed and updated data will be presented. Conclusions: Petosemtamab, a first-in-class EGFR x LGR5 bispecific antibody, in combination with pembrolizumab demonstrates a well-tolerated safety profile and promising preliminary clinical efficacy as 1L treatment for pts with r/m HNSCC. Clinical trial information: NCT03526835 .