Huntington's disease (HD) is an inherited neurodegenerative disease caused by expansion of a polyglutamine tract in the huntingtin protein. Transcriptional dysregulation has been implicated in HD pathogenesis. Here, we report that huntingtin interacts with the transcriptional activator Sp1 and coactivator TAFII130. Coexpression of Sp1 and TAFII130 in cultured striatal cells from wild-type and HD transgenic mice reverses the transcriptional inhibition of the dopamine D2 receptor gene caused by mutant huntingtin, as well as protects neurons from huntingtin-induced cellular toxicity. Furthermore, soluble mutant huntingtin inhibits Sp1 binding to DNA in postmortem brain tissues of both presymptomatic and affected HD patients. Understanding these early molecular events in HD may provide an opportunity to interfere with the effects of mutant huntingtin before the development of disease symptoms.

Objective To evaluate tiragolumab (anti-TIGIT) and atezolizumab (anti-PD-L1) as second- or third-line therapy for PD-L1-positive persistent/recurrent cervical cancer. Methods In the open-label, non-comparative, randomized phase II SKYSCRAPER-04 trial ( NCT04300647 ), patients with PD-L1-positive (SP263 tumor area positivity ≥5%) recurrent/persistent cervical cancer after 1–2 chemotherapy lines (≥1 platinum-based) were randomized 3:1 to atezolizumab 1200 mg with/without tiragolumab 600 mg every 3 weeks until disease progression or unacceptable toxicity. Stratification factors were performance status, prior (chemo)radiotherapy, and disease status. The primary endpoint was independent review committee-assessed confirmed objective response rate per RECIST v1.1 in patients receiving tiragolumab plus atezolizumab. An objective response rate ≥21% (one-sample z-test p≤0.0245) was required for statistical significance versus a historical reference. Results Protocol-defined independent review committee-assessed objective response rates were 19.0% (95% CI 12.6 to 27.0) in 126 patients receiving tiragolumab plus atezolizumab (p=0.0787 vs historical reference) and 15.6% (95% CI 6.5 to 29.5) in 45 atezolizumab-treated patients. Response rates were higher in PD-L1 high (tumor area positivity ≥10%) than PD-L1 low (tumor area positivity 5%–9%) subgroups with both regimens. At 8.5 months’ median follow-up, independent review committee-assessed progression-free survival was 2.8 months (95% CI 1.7 to 4.1) with tiragolumab plus atezolizumab and 1.9 months (95% CI 1.5 to 3.0) with atezolizumab. In post hoc analyses (10.4 months’ median follow-up), median overall survival was 11.1 months (95% CI 9.6 to 14.5) with the combination and 10.6 months (95% CI 6.9 to 13.8) with atezolizumab (crossover permitted). In the combination group, 3% of patients had adverse events requiring treatment discontinuation and 8% had grade ≥3 adverse events of special interest; corresponding values in the single-agent arm were 4% and 11%. There were no treatment-related deaths or new safety findings. Conclusion The objective response rate with the tiragolumab-plus-atezolizumab combination was numerically higher than the historical reference but did not reach statistical significance.

Abstract Although immunotherapy has not yet been as successful in ovarian cancer (OC), it remains a potential therapeutic strategy. Preclinical models of OC are necessary to evaluate the efficacy of immuno-oncology (IO) drugs targeting human immune components but have been underutilized. Developing mouse models with a humanized (Hu) immune system can help understand the human immune response to IO drugs which have demonstrated limited effectiveness in OC patients. We established OC xenograft Hu-mouse models by intraperitoneally injecting luciferase-expressing SKOV-3 Luc and OVCAR-3 Luc OC cells into CD34 + Hu-mice. Tumor growth was monitored through bioluminescence imaging (BLI). In the SKOV-3 Luc Hu-mouse model, we assessed the efficacy of PD-1 blockade with pembrolizumab. We observed the presence of human lymphocyte and myeloid cell subsets within the tumors, lymph nodes, blood, and spleens in these models. Notably, these tumors exhibited a high prevalence of tumor-infiltrating macrophages. Furthermore, we identified HDAC class I target genes, and genes associated with epithelial-mesenchymal transition (EMT) and fibroblasts in the tumors of Hu-mice treated with pembrolizumab. Our xenograft Hu-mouse model of OC provides a valuable tool for investigating the efficacy of IO drugs. The insights gained from this model offer useful information to explore potential mechanisms associated with unresponsive anti-PD-1 treatment in OC.

To investigate the real-world efficacy and toxicity of paclitaxel-cisplatin-bevacizumab and identify prognostic factors for paclitaxel-cisplatin-bevacizumab in platinum-naïve primary stage IVB cervical cancer. We retrospectively reviewed patients with stage IVB cervical cancer who received paclitaxel-cisplatin-bevacizumab as first-line treatment between July 2015 and December 2021 at Asan Medical Center, Korea. Patient data including clinicopathologic characteristics, imaging, paclitaxel-cisplatin-bevacizumab administration, recurrence, and survival were collected. Overall, 61 patients were included in this study. The median age of the patients was 56 (range, 28-79) years. Patients received a median of 9 (range, 2-30) cycles of paclitaxel-cisplatin-bevacizumab. The most common adverse event (all grades) during treatment was azotemia (80.3 %). Dose reduction and drug interruption were conducted in 41.0 % and 26.2 % of patients, respectively. The median progression-free survival (PFS) and the median overall survival (OS) were 11.8 (95 % confidence interval [CI], 9.3-14.2) and 24.3 (95 % CI, 16.9-31.7) months, respectively. Multivariate analysis indicated that cervical mass size reduction rate ≥40 % at the longest diameter was an independent prognostic factor for PFS (adjusted hazard ratio, 0.24; 95 % CI, 0.11-0.53; p < 0.001). The median PFS of the patients with cervical mass size reduction rate ≥40 % and <40 % were 13.7 (95 % CI, 10.9-16.5) and 5.9 (95 % CI, 0-12.6) months, respectively (p < 0.001). Paclitaxel-cisplatin-bevacizumab is effective and tolerable as a first-line treatment for platinum-naïve primary stage IVB cervical cancer. Cervical mass size reduction rate ≥40 % during paclitaxel-cisplatin-bevacizumab treatment might be a potential prognostic factor for PFS in patients with platinum-naïve primary stage IVB cervical cancer.

The aim of this study was to investigate the pathologic prognostic factors such as tumor cell clusters (TCCs) in the fallopian tube lumen, myometrial invasion patterns, and positive peritoneal cytology (PPC) in women with Stage I endometrial endometrioid carcinoma (EEC). From 2009 to 2020, consecutive patients with Stage I EEC who underwent hysterectomy and bilateral salpingectomy were included. The primary outcome was the recurrence-free survival (RFS) rate, and the clinicopathological factors affecting RFS were analyzed. A total of 765 patients were enrolled. Seventeen patients (2.2%) had TCC in the fallopian tube lumen, and 58 patients showed a microcystic elongated and fragmented pattern (7.6%). PPC was found in 19 patients (2.5%). The median follow-up period was 61.0 months (range: 2.0–149.7). The majority (88.6%) of patients had Stage IA EEC. The 5-year RFS and overall survival rates were 97.5% and 98.5%, respectively. In multivariate analysis for RFS, the significant prognostic factors were lymphovascular invasion (hazard ratio = 4.604; 95% CI: 1.387–15.288; P = 0.013) and grade (grade 2; hazard ratio = 4.949; 95% CI: 1.035–23.654; P = 0.045, and grade 3; hazard ratio = 5.469; 95% CI: 1.435–20.848; P = 0.013). Other pathologic factors including TCC in the fallopian tube lumen, myometrial invasion patterns, PPC, and hormonal status had no prognostic significance. TCC in the fallopian tube lumen, myometrial invasion pattern, PPC, and estrogen and progesterone receptor positivity were not significant prognostic factors in Stage I EEC. In contrast, lymphovascular invasion and grade were significant prognostic factors.