Background —Primary pulmonary hypertension (PPH) is a rare disease of unknown cause. Although PPH and secondary pulmonary hypertension (SPH) share many clinical and pathological characteristics, their origins may be disparate. In pulmonary artery smooth muscle cells (PASMCs), the activity of voltage-gated K + (K V ) channels governs membrane potential (E m ) and regulates cytosolic free Ca 2+ concentration ([Ca 2+ ] cyt ). A rise in [Ca 2+ ] cyt is a trigger of vasoconstriction and a stimulus of smooth muscle proliferation. Methods and Results —Fluorescence microscopy and patch clamp techniques were used to measure [Ca 2+ ] cyt , E m , and K V currents in PASMCs. Mean pulmonary arterial pressures were comparable (46±4 and 53±4 mm Hg; P =0.30) in SPH and PPH patients. However, PPH-PASMCs had a higher resting [Ca 2+ ] cyt than cells from patients with SPH and nonpulmonary hypertension disease. Consistently, PPH-PASMCs had a more depolarized E m than SPH-PASMCs. Furthermore, K V currents were significantly diminished in PPH-PASMCs. Because of the dysfunctional K V channels, the response of [Ca 2+ ] cyt to the K V channel blocker 4-aminopyridine was significantly attenuated in PPH-PASMCs, whereas the response to 60 mmol/L K + was comparable to that in SPH-PASMCs. Conclusions —These results indicate that K V channel function in PPH-PASMCs is inhibited compared with SPH-PASMCs. The resulting membrane depolarization and increase in [Ca 2+ ] cyt lead to pulmonary vasoconstriction and PASMC proliferation. Our data suggest that defects in PASMC K V channels in PPH patients may be a unique mechanism involved in initiating and maintaining pulmonary vasoconstriction and appear to play a role in the pathogenesis of PPH.

Chronic hypoxia (CH) causes pulmonary vasoconstriction because of increased pulmonary arterial smooth muscle cell (PASMC) contraction and proliferation. We previously demonstrated that intracellular Ca(2+) concentration ([Ca(2+)](i)) was elevated in PASMCs from chronically hypoxic rats because of Ca(2+) influx through pathways other than L-type Ca(2+) channels and that development of hypoxic pulmonary hypertension required full expression of the transcription factor hypoxia inducible factor 1 (HIF-1). In this study, we examined the effect of CH on the activity and expression of store-operated Ca(2+) channels (SOCCs) and the regulation of these channels by HIF-1. Capacitative Ca(2+) entry (CCE) was enhanced in PASMCs from intrapulmonary arteries of rats exposed to CH (10% O(2); 21 days), and exposure to Ca(2+)-free extracellular solution or SOCC antagonists (SKF96365 or NiCl(2)) decreased resting [Ca(2+)](i) in these cells. Expression of TRPC1 and TRPC6, but not TRPC4, mRNA and protein was increased in PASMCs from rats and wild-type mice exposed to CH, in PASMCs from normoxic animals cultured under hypoxic conditions (4% O(2); 60 hours), and in PASMCs in which HIF-1 was overexpressed under nonhypoxic conditions. Hypoxia-induced increases in basal [Ca(2+)](i) and TRPC expression were absent in mice partially deficient for HIF-1. These results suggest that increased TRPC expression, leading to enhanced CCE through SOCCs, may contribute to hypoxic pulmonary hypertension by facilitating Ca(2+) influx and increasing basal [Ca(2+)](i) in PASMCs and that this response is mediated by HIF-1.

Background: Particulate matter (PM) is a high risk factor for various respiratory diseases and triggers an inflammatory response in lung tissues. However, the molecular mechanism of the PM-induced inflammatory response is incompletely understood.

Bone defect has always been a difficult problem in clinical work. According to the current research results, tissue engineered scaffolds with a single function, structure, and composition are not sufficient to repair complex bone defects. In this work, a three-dimensional (3D) chitosan degradable composite scaffold loaded with zinc oxide (ZnO) was constructed, and the effect of ZnO content on scaffold performance and osteogenesis was explored. The 3D composite scaffold was prepared by freeze-drying technology. The microstructure, porosity, degradation performance, release performance, swelling performance, cytotoxicity, cell adhesion and osteogenic ability of ZnO nanoparticles and chitosan (ZnONPs/CS) composite scaffolds were measured. The results show that an appropriate amount of ZnO may be helpful to regulate the stability and degradation characteristics of the scaffold to a certain extent. Moreover, the composite scaffold could release ZnO into the simulated body fluid environment. The appropriate amount of ZnO helps to promote the proliferation, adhesion, and osteogenic differentiation of MC3T3-E1 cells. At a ZnO content of 3 wt%, both in vitro and vivo results showed relatively optimal biocompatibility and bioactivity of the scaffolds. This work could at least provide some positive insights for the selection of ZnO dosage, construction of chitosan-based 3D scaffolds, tissue engineering applications, and clinical treatment.

Abstract Background Patients with pulmonary hypertension (PH) and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) have an increased risk of disease exacerbation and decreased survival. We aimed to develop and validate a non‐invasive nomogram for predicting COPD associated with severe PH and a prognostic nomogram for patients with COPD and concurrent PH (COPD–PH). Methods This study included 535 patients with COPD–PH from six hospitals. A multivariate logistic regression analysis was used to analyse the risk factors for severe PH in patients with COPD and a multivariate Cox regression was used for the prognostic factors of COPD–PH. Performance was assessed using calibration, the area under the receiver operating characteristic curve and decision analysis curves. Kaplan–Meier curves were used for a survival analysis. The nomograms were developed as online network software. Results Tricuspid regurgitation velocity, right ventricular diameter, N‐terminal pro‐brain natriuretic peptide (NT‐proBNP), the red blood cell count, New York Heart Association functional class and sex were non‐invasive independent variables of severe PH in patients with COPD. These variables were used to construct a risk assessment nomogram with good discrimination. NT‐proBNP, mean pulmonary arterial pressure, partial pressure of arterial oxygen, the platelet count and albumin were independent prognostic factors for COPD–PH and were used to create a predictive nomogram of overall survival rates. Conclusions The proposed nomograms based on a large sample size of patients with COPD–PH could be used as non‐invasive clinical tools to enhance the risk assessment of severe PH in patients with COPD and for the prognosis of COPD–PH. Additionally, the online network has the potential to provide artificial intelligence‐assisted diagnosis and treatment. Highlights A multicentre study with a large sample of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) patients diagnosed with PH through right heart catheterisation. A non‐invasive online clinical tool for assessing severe pulmonary hypertension (PH) in COPD. The first risk assessment tool was established for Chinese patients with COPD–PH.

Abstract Aims/hypothesis Individuals with diabetes are at high risk of cardiovascular complications, which significantly increase morbidity/mortality. Coronary microvascular disease (CMD) is recognised as a critical contributor to the increased cardiac mortality observed in people with diabetes. Therefore, there is an urgent need for treatments that are specific to CMD. eNAMPT (extracellular nicotinamide phosphoribosyltransferase) is a damage-associated molecular pattern and TLR4 ligand, whose plasma levels are elevated in people with diabetes. This study was thus designed to investigate the pathogenic role of intracellular nicotinamide phosphoribosyltransferase (iNAMPT) and eNAMPT in promoting the development of CMD in a preclinical murine model of type 2 diabetes. Methods An inducible type 2 diabetic mouse model was generated by a single injection of low-dose streptozocin (75 mg/kg, i.p.) combined with a high-fat diet for 16 weeks. The in vivo effects of i/eNAMPT inhibition on cardiac endothelial cell (CEC) function were evaluated by using Nampt +/− heterozygous mice, chronic administration of eNAMPT-neutralising monoclonal antibody (mAb) or use of an NAMPT enzymatic inhibitor (FK866). Results As expected, diabetic wild-type mice exhibited significantly lower coronary flow velocity reserve (CFVR), a determinant of coronary microvascular function, compared with control wild-type mice. eNAMPT plasma levels or expression in CECs were significantly greater in diabetic mice than in control mice. Furthermore, in comparison with diabetic wild-type mice, diabetic Nampt +/− heterozygous mice showed markedly improved CFVR, accompanied by increased left ventricular capillary density and augmented endothelium-dependent relaxation (EDR) in the coronary artery. NAMPT inhibition by FK866 or an eNAMPT-neutralising mAb significantly increased CFVR in diabetic mice. Furthermore, administration of the eNAMPT mAb upregulated expression of angiogenesis- and EDR-related genes in CECs from diabetic mice. Treatment with either eNAMPT or NAD + significantly decreased CEC migration and reduced EDR in coronary arteries, partly linked to increased production of mitochondrial reactive oxygen species. Conclusions/interpretation These data indicate that increased i/eNAMPT expression contributes to the development of diabetic coronary microvascular dysfunction, and provide compelling support for eNAMPT inhibition as a novel and effective therapeutic strategy for CMD in diabetes. Graphical Abstract

In this study, based on a cross-sectional study among 9597 preschoolers in Shandong of China, we quantitatively evaluated influences of lifestyle behaviors and air treatment equipment on indoor damp exposures and thus on risks of childhood pneumonia. In the two-level multivariate logistic regression analyses, childhood pneumonia was significantly associated with parent-reported damp clothing/bedding and visible mold spots or damp stains. These associations were weaker among preschoolers from families who frequently opened the child's bedroom windows, frequently cleaned the child's bedroom, and frequently exposed beddings to sunshine (references: not frequently), as well as among preschoolers without usage of air humidifier and air conditioner and with usage of air purifier. Our results indicate that frequently keeping household ventilation and cleanness, and exposing beddings to sunshine, as well using air purifier could decrease the effects of household damp-related exposures on childhood pneumonia, but using air humidifier and air conditioner could increase the effects.

Chronic kidney disease (CKD) is a significant risk factor for pulmonary hypertension (PH), a complication that adversely affects patient prognosis. However, the mechanisms underlying this association remain poorly understood. A major obstacle to progress in this field is the lack of a reliable animal model replicating CKD-PH. This study aimed to establish a stable rat model of CKD-PH. We employed a combined approach, inducing CKD through a 5/6 nephrectomy and concurrently exposing the rats to a high-salt diet. The model's hemodynamics were evaluated dynamically, alongside a comprehensive assessment of pathological changes in multiple organs. Lung tissues and serum samples were collected from the CKD-PH rats to analyze the expression of angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2), evaluate the activity of key vascular components within the renin–angiotensin–aldosterone system (RAAS), and characterize alterations in the serum metabolic profile. At 14 weeks post-surgery, the CKD-PH rats displayed significant changes in hemodynamic parameters indicative of pulmonary arterial hypertension. Additionally, right ventricular hypertrophy was observed. Notably, no evidence of pulmonary vascular remodeling was found. Further analysis revealed RAAS dysregulation and downregulated ACE2 expression within the pulmonary vascular endothelium of CKD-PH rats. Moreover, the serum metabolic profile of these animals differed markedly from the sham surgery group. Our findings suggest that the development of pulmonary arterial hypertension in CKD-PH rats is likely a consequence of a combined effect: RAAS dysregulation, decreased ACE2 expression in pulmonary vascular endothelial cells, and metabolic disturbances.