Purpose As treatment options expand for metastatic colorectal cancer (mCRC), a blood marker with a prognostic and predictive role could guide treatment. We tested the hypothesis that circulating tumor cells (CTCs) could predict clinical outcome in patients with mCRC. Patients and Methods In a prospective multicenter study, CTCs were enumerated in the peripheral blood of 430 patients with mCRC at baseline and after starting first-, second-, or third-line therapy. CTCs were measured using an immunomagnetic separation technique. Results Patients were stratified into unfavorable and favorable prognostic groups based on CTC levels of three or more or less than three CTCs/7.5 mL, respectively. Patients with unfavorable compared with favorable baseline CTCs had shorter median progression-free survival (PFS; 4.5 v 7.9 months; P = .0002) and overall survival (OS; 9.4 v 18.5 months; P < .0001). Differences persisted at 1 to 2, 3 to 5, 6 to 12, and 13 to 20 weeks after therapy. Conversion of baseline unfavorable CTCs to favorable at 3 to 5 weeks was associated with significantly longer PFS and OS compared with patients with unfavorable CTCs at both time points (PFS, 6.2 v 1.6 months; P = .02; OS, 11.0 v 3.7 months; P = .0002). Among nonprogressing patients, favorable compared with unfavorable CTCs within 1 month of imaging was associated with longer survival (18.8 v 7.1 months; P < .0001). Baseline and follow-up CTC levels remained strong predictors of PFS and OS after adjustment for clinically significant factors. Conclusion The number of CTCs before and during treatment is an independent predictor of PFS and OS in patients with metastatic colorectal cancer. CTCs provide prognostic information in addition to that of imaging studies.

Background Immune checkpoint inhibitors are a new standard of care for patients with advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) without EGFR tyrosine kinase or anaplastic lymphoma kinase (ALK) genetic aberrations (EGFR−/ALK−), but clinical benefit in patients with EGFR mutations or ALK rearrangements (EGFR+/ALK+) has not been shown. We assessed the effect of durvalumab (anti-PD-L1) treatment in three cohorts of patients with NSCLC defined by EGFR/ALK status and tumour expression of PD-L1. Methods ATLANTIC is a phase 2, open-label, single-arm trial at 139 study centres in Asia, Europe, and North America. Eligible patients had advanced NSCLC with disease progression following at least two previous systemic regimens, including platinum-based chemotherapy (and tyrosine kinase inhibitor therapy if indicated); were aged 18 years or older; had a WHO performance status score of 0 or 1; and measurable disease per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1. Key exclusion criteria included mixed small-cell lung cancer and NSCLC histology; previous exposure to any anti-PD-1 or anti-PD-L1 antibody; and any previous grade 3 or worse immune-related adverse event while receiving any immunotherapy agent. Patients in cohort 1 had EGFR+/ALK+ NSCLC with at least 25%, or less than 25%, of tumour cells with PD-L1 expression. Patients in cohorts 2 and 3 had EGFR−/ALK− NSCLC; cohort 2 included patients with at least 25%, or less than 25%, of tumour cells with PD-L1 expression, and cohort 3 included patients with at least 90% of tumour cells with PD-L1 expression. Patients received durvalumab (10 mg/kg) every 2 weeks, via intravenous infusion, for up to 12 months. Retreatment was allowed for patients who benefited but then progressed after completing 12 months. The primary endpoint was the proportion of patients with increased tumour expression of PD-L1 (defined as ≥25% of tumour cells in cohorts 1 and 2, and ≥90% of tumour cells in cohort 3) who achieved an objective response, assessed in patients who were evaluable for response per independent central review according to RECIST version 1.1. Safety was assessed in all patients who received at least one dose of durvalumab and for whom any post-dose data were available. The trial is ongoing, but is no longer open to accrual, and is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT02087423. Findings Between Feb 25, 2014, and Dec 28, 2015, 444 patients were enrolled and received durvalumab: 111 in cohort 1, 265 in cohort 2, and 68 in cohort 3. Among patients with at least 25% of tumour cells expressing PD-L1 who were evaluable for objective response per independent central review, an objective response was achieved in 9 (12·2%, 95% CI 5·7–21·8) of 74 patients in cohort 1 and 24 (16·4%, 10·8–23·5) of 146 patients in cohort 2. In cohort 3, 21 (30·9%, 20·2–43·3) of 68 patients achieved an objective response. Grade 3 or 4 treatment-related adverse events occurred in 40 (9%) of 444 patients overall: six (5%) of 111 patients in cohort 1, 22 (8%) of 265 in cohort 2, and 12 (18%) of 68 in cohort 3. The most common treatment-related grade 3 or 4 adverse events were pneumonitis (four patients [1%]), elevated gamma-glutamyltransferase (four [1%]), diarrhoea (three [1%]), infusion-related reaction (three [1%]), elevated aspartate aminotransferase (two [<1%]), elevated transaminases (two [<1%]), vomiting (two [<1%]), and fatigue (two [<1%]). Treatment-related serious adverse events occurred in 27 (6%) of 444 patients overall: five (5%) of 111 patients in cohort 1, 14 (5%) of 265 in cohort 2, and eight (12%) of 68 in cohort 3. The most common serious adverse events overall were pneumonitis (five patients [1%]), fatigue (three [1%]), and infusion-related reaction (three [1%]). Immune-mediated events were manageable with standard treatment guidelines. Interpretation In patients with advanced and heavily pretreated NSCLC, the clinical activity and safety profile of durvalumab was consistent with that of other anti-PD-1 and anti-PD-L1 agents. Responses were recorded in all cohorts; the proportion of patients with EGFR–/ALK– NSCLC (cohorts 2 and 3) achieving a response was higher than the proportion with EGFR+/ALK+ NSCLC (cohort 1) achieving a response. The clinical activity of durvalumab in patients with EGFR+ NSCLC with ≥25% of tumour cells expressing PD-L1 was encouraging, and further investigation of durvalumab in patients with EGFR+/ALK+ NSCLC is warranted. Funding AstraZeneca.

TPS8663 Background: Fianlimab (anti–lymphocyte activation gene 3 [LAG-3]) and cemiplimab (anti–programmed cell death-1 [PD-1]) are high-affinity, fully human, IgG4 monoclonal antibodies. In patients (pts) with advanced non-small cell lung cancer (aNSCLC) and programmed cell death-ligand 1 (PD-L1) expression ≥50% with no actionable mutations, first-line cemiplimab monotherapy showed significantly prolonged overall survival (OS) and progression-free survival (PFS) versus chemotherapy, with a safety profile consistent with previous reports for cemiplimab monotherapy. Despite pts’ selection by PD-L1 expression, only ~50% of pts respond to PD-1 therapy, thus there is a need for immune-oncology combinations like anti–LAG-3 plus anti–PD-1 to potentially improve outcomes. Methods: This is a randomized, double-blind, Phase 2/3 study (NCT05785767) to evaluate fianlimab + cemiplimab versus cemiplimab monotherapy as first-line treatment in pts with aNSCLC and tumors expressing PD-L1 ≥50%. The study will be conducted globally at ~210 sites. Key inclusion criteria: ≥18 years old; histologically confirmed squamous or non-squamous stage IIIB/C (not candidates for surgical resection or definitive chemoradiation) or stage IV NSCLC (no prior systemic treatment for recurrent or metastatic NSCLC); PD-L1 expression in ≥50% of tumor cells; ≥1 radiographically measurable lesion per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors v1.1; Eastern Cooperative Oncology Group performance status ≤1; adequate organ and bone marrow function. This study has Phase 2 and Phase 3 parts and is expected to enroll ~850 pts. Pts will be treated for up to 108 weeks. In Phase 2, 150 patients will be randomized 1:1:1 into three treatment arms (Q3W IV): Arm A, fianlimab high dose + cemiplimab 350 mg; Arm B, fianlimab low dose + cemiplimab 350 mg; Arm C, cemiplimab 350 mg + saline/dextrose placebo. Based on findings from Phase 2, the dose of fianlimab (low or high) will be selected for Phase 3. In Phase 3, 700 patients will be randomized 1:1 into either experimental Arm A or B, and comparator Arm C (cemiplimab + placebo). In Phase 2, the primary endpoint is objective response rate (ORR) per blinded independent central review (BICR). The secondary endpoints are safety, ORR per investigator assessment, disease control rate (DCR), time to tumor response (TTR), duration of response (DOR), PFS, OS, patient-reported outcomes, pharmacokinetics, and immunogenicity. In Phase 3, the primary endpoint is OS in patients receiving fianlimab + cemiplimab versus cemiplimab monotherapy. Secondary endpoints are safety, ORR, DCR, TTR, DOR, and PFS, per BICR and investigator assessment, patient-reported outcomes, pharmacokinetics, and immunogenicity. This study is open for enrollment along with a second study of fianlimab + cemiplimab + chemotherapy in aNSCLC. Clinical trial information: NCT05785767 .

3553 Background: Immuno-STATs are modular fusion proteins designed for the selective activation of tumor antigen specific CD8+ T cells. CUE-102, the second Immuno-STAT in clinical trials, is composed of a human leukocyte antigen (HLA) complex, HLA-A*0201, a peptide epitope derived from the Wilms Tumor 1 (WT1) protein, and 4 molecules of reduced affinity human interleukin-2 (IL-2). In preclinical studies CUE-102 binds, activates and expands WT1-specific CD8+ T cells with the potential to enhance anti-tumor immunity in patients with WT1+ cancers. Here we present the results of the dose-finding portion (Part A) of the CUE-102-01 study. Methods: CUE-102-01 is a 2 part phase 1 study. HLA-A*02:01 positive patients with WT1+ advanced colorectal (CRC), gastric (GA) and gastroesophageal junction (GEJ), pancreatic (PDAC) or ovarian (OvCa) tumors refractory to standard therapies were eligible for participation. WT1 status is determined by IHC via central testing. CUE-102 monotherapy was administered intravenously every three weeks in doses ranging from 1 mg/kg to 8 mg/kg following 3+3 design rules with a Bayesian Logistic Regression Model overlay. Dose levels that exhibit an immune or tumor response may be expanded to further characterize activity and toxicity as allowed by safety rules. Results: Dose escalation was successfully completed in 28 patients with CRC (17), PDAC (6), GA/GEJ (3) and OvCa (2). No DLTs were observed. Three dose levels (2, 4 and 8 mg/kg) exhibited evidence of immune activity and were expanded up to 9 patients each for further evaluation. CUE-102 was well-tolerated with > 96% of treatment-related adverse events (TRAEs) grade ≤2. The most common TRAEs, were fatigue, infusion reactions, nausea and vomiting. There were no cases of CRS Grade ≥ 2. Preliminary PK data demonstrate dose dependent increases in exposure across the dose range assessed. Preliminary analysis of patient samples demonstrates selective expansion of WT1-specific CD8+ T cells. Stable disease of ≥ 6 weeks (range 6-36 weeks), as determined by RECIST 1.1, has been observed in 10 of 23 patients (DCR 43.5%). Conclusions: CUE-102 is a novel T cell engager that demonstrates acceptable tolerability, favorable PK, and supportive preliminary PD readouts. No DLTs or drug-related SAEs have been observed in doses up to 8 mg/kg as of the data cut-off. Adverse events have been manageable and consistent with the CUE-102 mechanism of action and underlying disease. Early signs of disease stabilization and anti-tumor activity in late-stage patients are encouraging. Part B is a dose expansion that further evaluates safety, PK/PD, recommended phase 2 dose (RP2D), antitumor efficacy and is currently enrolling patients. Clinical trial information: NCT05360680 .

3002 Background: Tissue factor (TF) overexpression is associated with thrombosis, metastasis and poor prognosis in solid tumors, including cervical and pancreatic cancer. MRG004A is a novel anti-TF monoclonal antibody conjugated (ADC) to MMAE payload (drug-to-antibody ratio: 3.8), utilizing Glycoconnect site-specific conjugation technology. Herein, we present the preliminary safety and efficacy data from phase I/II MRG004A-001. Methods: This is an interim report (Data cutoff: Dec 15, 2023) of first-in-human, dose-escalation and expansion study ongoing in the USA and China. Pts with ECOG 0-1 with unresectable/metastatic solid tumor with measurable disease per RECIST v1.1 that progressed on prior systemic therapy, received MRG004A monotherapy Q3W intravenously. The primary objectives were to assess the safety, activity, maximal tolerated dose (MTD) and recommended phase 2 dose (RP2D). Baseline tissue was evaluated for the association of TF expression with objective response rate (ORR) and disease control rate (DCR). Results: Sixty-three pts were enrolled with 43 in dose-escalation phase (8 dose levels [0.3-2.6mg/kg]) and 20 in dose-expansion phase (15 at 2.0mg/kg and 5 at 2.4mg/kg). Median age 58 (38-75). ECOG0: 8 (13%) pts. Female: 37 (59%) pts. Median 3 prior lines of therapy: 3 (1-10). MTD was not reached. Sixteen baseline samples were evaluated for overall % membrane positivity by immunohistochemistry. Nineteen were pancreatic cancer (PC) and 68% (13/19) had TF ≥50% and 2 or 3 (+). Five received dose <2 mg/kg Q3W. Significant anti-tumor activity of MRG004A was observed in pts with PC. Among 12 evaluable pts with PC in the 2.0mg/kg cohort, who have received median 3 lines of prior therapy, there were 4 PR and 6 SD. ORR was 33.3% (4/12) and DCR was 83.3% (10/12). Among them, 5 pts with PC of TF expression ≥50% and 3+ intensity and ≤2 prior lines of therapy received MRG004A at 2mg/kg. 4 of 5 TF-overexpressed PC achieved PR and 1 SD. Also, MRG004A showed efficacy in other cancers. In 4 pts with heavily-treated triple-negative breast cancer (TNBC), ORR and DCR were 25% (1/4) and 50% (2/4), respectively. In 2 pts with cervical cancer with four prior therapy lines, 1 PR and 1 SD. Common treatment-related adverse events (TRAE) of any grade include conjunctivitis (27%), anemia (17%), and hypoalbuminemia (13%) and 7.9% (5/63) pts had serious adverse events. One pt with TNBC treated at 1.8mg/kg experienced G3 Steven Johnson Syndrome, a dose-limiting toxicity (DLT), but resolved. No other DLT was observed and dose expansion and matured outcome evaluation is ongoing. Conclusions: MRG004A demonstrated a manageable toxicity and a striking antitumor activity across multiple tumor types with high TF expression in heavily pretreated setting, including pancreatic cancers. These encouraging findings warrant further evaluation of MRG004A, particularly in the context of TF-overexpressed solid tumors. Clinical trial information: NCT03941574 .

TPS8660 Background: Non-small cell lung cancer (NSCLC) is the most common type of lung cancer. Anti–programmed cell death-1 (PD-1) therapies have improved outcomes in patients with NSCLC; however, most patients do not respond or only respond for a limited time. The combination of cemiplimab (anti–PD-1) and chemotherapy has been studied for the first-line treatment of advanced NSCLC (aNSCLC), regardless of programmed cell death-ligand 1 (PD-L1) status. While the standard of care continues to evolve for NSCLC, one approach to potentially improve outcomes is the combination of checkpoint inhibitors (IO) with chemotherapy. Fianlimab (anti–lymphocyte activation gene 3 [LAG-3]) and cemiplimab are both high-affinity, fully human IgG4 monoclonal antibody IO therapies that have shown promising clinical activity when combined in patients with aNSCLC in a Phase 1 study (NCT03005782). This ongoing study will further investigate the combination of fianlimab + cemiplimab + chemotherapy. Methods: This is a randomized, multicenter, Phase 2/3 study of fianlimab + cemiplimab + platinum-doublet chemotherapy (chemo) versus cemiplimab + chemo in patients with unresectable stage IIIB/IIIC or stage IV NSCLC irrespective of PD-L1 expression levels (NCT05800015). This study will be conducted globally at approximately 210 sites. Patient eligibility criteria: ≥18 years old; squamous or non-squamous histology with stage IIIB, IIIC, or IV disease; valid PD-L1 result; ≥1 radiographically measurable lesion by computed tomography/magnetic resonance imaging; Eastern Cooperative Oncology Group performance status ≤1; adequate organ and bone marrow function. The Phase 2 portion will be used to determine the fianlimab dose selected for the Phase 3 portion: patients will be randomized 1:1:1 to receive fianlimab high dose + cemiplimab 350 mg + chemo (Arm A), fianlimab low dose + cemiplimab 350 mg + chemo (Arm B), or cemiplimab 350 mg + chemo + placebo (Arm C), Q3W IV. In Phase 3, patients will be randomized 1:1 into one of two treatment arms (either Arm A or Arm B, and Arm C) based on findings from Phase 2. The primary endpoint of Phase 2 is objective response rate (ORR) per blinded independent central review. The primary endpoint of Phase 3 is overall survival. The secondary endpoints include efficacy (ORR, disease control rate, time to tumor response, duration of response, progression-free survival, and overall survival), safety and tolerability, immunogenicity (anti-drug antibodies and neutralizing antibodies against fianlimab or cemiplimab in serum), patient-reported outcomes, and pharmacokinetics. This study and a parallel study of fianlimab + cemiplimab in patients with aNSCLC with tumors expressing PD-L1 ≥50% (NCT05785767) are currently open for enrollment. Clinical trial information: NCT05800015 .