Metformin is a widely used drug for treatment of type 2 diabetes with no defined cellular mechanism of action. Its glucose-lowering effect results from decreased hepatic glucose production and increased glucose utilization. Metformin’s beneficial effects on circulating lipids have been linked to reduced fatty liver. AMP-activated protein kinase (AMPK) is a major cellular regulator of lipid and glucose metabolism. Here we report that metformin activates AMPK in hepatocytes; as a result, acetyl-CoA carboxylase (ACC) activity is reduced, fatty acid oxidation is induced, and expression of lipogenic enzymes is suppressed. Activation of AMPK by metformin or an adenosine analogue suppresses expression of SREBP-1, a key lipogenic transcription factor. In metformin-treated rats, hepatic expression of SREBP-1 (and other lipogenic) mRNAs and protein is reduced; activity of the AMPK target, ACC, is also reduced. Using a novel AMPK inhibitor, we find that AMPK activation is required for metformin’s inhibitory effect on glucose production by hepatocytes. In isolated rat skeletal muscles, metformin stimulates glucose uptake coincident with AMPK activation. Activation of AMPK provides a unified explanation for the pleiotropic beneficial effects of this drug; these results also suggest that alternative means of modulating AMPK should be useful for the treatment of metabolic disorders.

Metformin is a widely used drug for treatment of type 2 diabetes with no defined cellular mechanism of action. Its glucose-lowering effect results from decreased hepatic glucose production and increased glucose utilization. Metformin’s beneficial effects on circulating lipids have been linked to reduced fatty liver. AMP-activated protein kinase (AMPK) is a major cellular regulator of lipid and glucose metabolism. Here we report that metformin activates AMPK in hepatocytes; as a result, acetyl-CoA carboxylase (ACC) activity is reduced, fatty acid oxidation is induced, and expression of lipogenic enzymes is suppressed. Activation of AMPK by metformin or an adenosine analogue suppresses expression of SREBP-1, a key lipogenic transcription factor. In metformin-treated rats, hepatic expression of SREBP-1 (and other lipogenic) mRNAs and protein is reduced; activity of the AMPK target, ACC, is also reduced. Using a novel AMPK inhibitor, we find that AMPK activation is required for metformin’s inhibitory effect on glucose production by hepatocytes. In isolated rat skeletal muscles, metformin stimulates glucose uptake coincident with AMPK activation. Activation of AMPK provides a unified explanation for the pleiotropic beneficial effects of this drug; these results also suggest that alternative means of modulating AMPK should be useful for the treatment of metabolic disorders.

We describe the molecular cloning and expression of cDNAs encoding human PPARγ1 and PPARγ2. Our sequences are distinct from the published sequence at 3 positions, resulting in nonconservative amino acid substitutions. In humans, PPARγ mRNA is expressed in spleen, bone marrow, liver, testis, skeletal muscle and brain, in addition to fat. Three thiazolidinediones were found to 1) displace a radiolabeled thiazolidinedione from both receptors with essentially the same IC50s and 2) to transactivate both PPARγ isoforms with similar EC50s in transient cotransfection assays utilizing the adipocyte-specific aP2 promoter. Saturating concentrations of these 3 thiazolidinediones altered the conformation ofin vitrosynthesized PPARγ protein producing a 27 kDa protease-resistant fragment. These results indicate that the antidiabetic effects of thiazolidinediones in humans are likely to be mediated via binding to and transactivation of PPARγ1 and γ2.

Metamaterials have unprecedented properties that facilitate the development of advanced devices and machines. However, their interconnected building structures limit their applications, especially in the fields that require large deformation, rich programmability and efficient shape-reconfigurability. To break this limit and exploit more potentialities of metamaterials, an innovative material design strategy is proposed, named mechanical pixel (MP) array design. Similar to a screen that displays images by adjusting the colors of pixels, the metamaterials can form and reconfigure 3D morphologies by tuning the heights (lengths) of the MPs in the array. The strategy is demonstrated in a multistable metamaterial by experimental tests, theoretical analysis, and numerical simulations. Using this strategy, a large macroscopic shear deformation is obtained, and remarkable enhancements in the mechanical programmability, shape-reconfigurability and adaptability, and reusable shock-resistance are exhibited. Moreover, mechanical design and property prediction for the metamaterials are both greatly simplified due to the pixelated design. For a piece of the 3D pixel metamaterial with m n-unit MPs, the number of programmable displacement-force curves increases from n+1 to 2m∙n+1 , and the number of stable morphologies grows from n+1 to at least (n+1)m . This strategy can be used to enhance the merits and further excavate the potential of versatile metamaterials.

Drug-resistant bacterial infections pose a serious threat to human health; thus, there is an increasingly growing demand for nonantibiotic strategies to overcome drug resistance in bacterial infections. Mild photothermal therapy (PTT), as an attractive antibacterial strategy, shows great potential application due to its good biocompatibility and ability to circumvent drug resistance. However, its efficiency is limited by the heat resistance of bacteria. Herein, Cu2O@MoS2, a nanocomposite, was constructed by the in situ growth of Cu2O nanoparticles (NPs) on the surface of MoS2 nanosheets, which provided a controllable photothermal therapeutic effect of MoS2 and the intrinsic catalytic properties of Cu2O NPs, achieving a synergistic effect to eradicate multidrug-resistant bacteria. Transcriptome sequencing (RNA-seq) results revealed that the antibacterial process was related to disrupting the membrane transport system, phosphorelay signal transduction system, oxidative stress response system, as well as the heat response system. Animal experiments indicated that Cu2O@MoS2 could effectively treat wounds infected with methicillin-resistant Staphylococcus aureus. In addition, satisfactory biocompatibility made Cu2O@MoS2 a promising antibacterial agent. Overall, our results highlight the Cu2O@MoS2 nanocomposite as a promising solution to combating resistant bacteria without inducing the evolution of antimicrobial resistance.

Immunohistochemistry (IHC) is a vital technique for detecting specific proteins and antigens in tissue sections using antibodies, aiding in the analysis of tumor growth and metastasis. However, IHC is costly and time-consuming, making it challenging to implement on a large scale. To address this issue, we introduce a method that enables virtual IHC staining directly on Hematoxylin and Eosin (H&E) images. Firstly, we have developed a novel registration technique, called Bi-stage Registration based on density Clustering (BiReC), to enhance the registration efficiency between H&E and IHC images. This method involves automatically generating numerous Regions Of Interest (ROI) labels on the H&E image for model training, with the labels being determined by the intensity of IHC staining. Secondly, we propose a novel two-branch network architecture, called SeaConvNeXt, which integrates a lightweight Squeeze-Enhanced Axial (SEA) attention mechanism to efficiently extract and fuse multi-level local and global features from H&E images for direct prediction of specific proteins and antigens. The SeaConvNeXt consists of a ConvNeXt branch and a global fusion branch. The ConvNeXt branch extracts multi-level local features at four stages, while the global fusion branch, including an SEA Transformer module and three global blocks, is designed for global feature extraction and multiple feature fusion. Our experiments demonstrate that SeaConvNeXt outperforms current state-of-the-art methods on two public datasets with corresponding IHC and H&E images, achieving an AUC of 90.7% on the HER2SC dataset and 82.5% on the CRC dataset. These results suggest that SeaConvNeXt has great potential for predicting virtual IHC staining on H&E images.

Low back pain (LBP) may profoundly impact the quality of life across the globe, and intervertebral disc degeneration (IVDD) is the major cause of LBP; however, targeted pharmaceutical interventions for IVDD are still lacking. Ferroptosis is a novel form of iron-dependent programmed cell death. Studies have showed that ferroptosis may closely associate with IVDD; thus, targeting ferroptosis may have great potential for IVDD therapy. Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are the first-line medications for LBP, while nuclear factor-erythroid 2-related factor-2 (Nrf2) is a key inhibitory protein for ferroptosis. In the current study, we conducted a molecular docking screening between NSAIDs library and Nrf2 protein. Tinoridine was shown to have a high binding affinity to Nrf2. The in vitro study in nucleus pulposus (NP) cells showed that Tinoridine may promote the expression and activity of Nrf2, it may also rescue RSL3-induced ferroptosis in NP cells. Knockdown of Nrf2 reverses the protective effect of Tinoridine on RSL3-induced ferroptosis in NP cells, suggesting that the inhibitory effect of Tinoridine on ferroptosis is through Nrf2. In vivo study demonstrated that Tinoridine may attenuate the progression of IVDD in rats. As NSAIDs are already clinically used for LBP therapy, the current study supports Tinoridine's application from the view of ferroptosis inhibition.

Correction for ‘Cleaning steel by devulcanizing rubber from used automotive tires' by Yang Chen et al. , RSC Sustain. , 2023, 1 , 2006–2013, https://doi.org/10.1039/D3SU00218G.