Objectives The tuning effects of JAK/TYK2 inhibitors on the imbalance between T follicular helper (Tfh) and T regulatory (Treg) cells, related to systemic lupus erythematosus (SLE) pathogenesis, were investigated using human peripheral blood samples. Methods Peripheral blood mononuclear cells from untreated patients with SLE and healthy controls were analysed. Tfh1 cells were identified in nephritis tissue, and the effect of Tfh1 cells on B-cell differentiation was examined by coculturing naïve B cells with Tfh1 cells. Results Tfh1 cell numbers were increased in the peripheral blood of patients, and activated Treg cell counts were decreased relative to Tfh1 cell counts. This imbalance in the Tfh to Treg ratio was remarkably pronounced in cases of lupus nephritis, especially in types III and IV active nephritis. Immunohistochemistry revealed Tfh1 cell infiltration in lupus nephritis tissues. Co-culture of Tfh1 cells (isolated from healthy individuals) with naïve B cells elicited greater induction of T-bet + B cells than controls. In JAK/TYK2-dependent STAT phosphorylation assays using memory CD4 + T cells, IL-12-induced STAT1/4 phosphorylation and Tfh1 cell differentiation were inhibited by both JAK and TYK2 inhibitors. However, phosphorylation of STAT5 by IL-2 and induction of Treg cell differentiation by IL-2+TGFβ were inhibited by JAK inhibitors but not by TYK2 inhibitors, suggesting that TYK2 does not mediate the IL-2 signalling pathway. Conclusions Tfh1 cells can induce T-bet + B cell production and may contribute to SLE pathogenesis-associated processes. TYK2 inhibitor may fine-tune the immune imbalance by suppressing Tfh1 differentiation and maintaining Treg cell differentiation, thereby preserving IL-2 signalling, unlike other JAK inhibitors.

Background:

 It is unclear as to which SLE patients respond favorably to belimumab (BEL), and the impact of such treatment on peripheral blood immunophenotype in this population remains unknown. 

Objectives:

 This study aimed to clarify peripheral immunophenotype of patients with SLE who successfully discontinued glucocorticoids (GC) by intervention with BEL in the maintenance phase. 

Methods:

 Patients with SLE (n=146), who were in the maintenance therapy phase with a SELENA-SLEDAI score of less than 10 and receiving glucocorticoid therapy at a prednisolone-equivalent dose of 0.2 mg/kg/day or less, were assessed. They were divided into the standard of care (SoC) group (46 patients who received hydroxychloroquine or mycophenolate mofetil) and the BEL group (100 patients who received BEL with SoC). The efficacy of BEL group was compared with SoC group after adjustment by propensity score-based inverse probability of treatment weighting (PS-IPTW). Based on the standard human immune cell subset classification protocol by NIH/FOCIS, peripheral immunophenotypes were analyzed in BEL group and SoC group, and were compared. 

Results:

 After PS-IPTW adjustment, no differences in patient characteristics were shown between the SoC and BEL groups. The retention rate of BEL at 52w was 98.0%. SELENA-SLEDAI scores improved after 52w in both groups. The BEL group also had significantly lower GC doses at 52w (p=0.0028) and 31.8% of the BEL group successfully discontinued GC, whereas on 2.1% of the SoC group did (p=0.0043). The incidence of infections was significantly lower in the BEL group compared to the SoC group before PS-IPTW (BEL, 4.0% vs. SoC, 17.5%, p=0.089). The baseline peripheral immunophenotypes were similar between the two groups. In the BEL group, the proportion of activated T follicular helper cells (p=0.0073), IgD-CD27-B (DNB) cells (p=0.0088) and plasmocytes (p=0.0092) decreased significantly at 26w. There were no significant changes in the SoC group. At 26 weeks, the proportion of DNB cells (p=0.0328) and plasmocytes (p=0.0415) was significantly lower in patients who discontinued glucocorticoids (GCs) compared to those who were unable to discontinue them. Multiple logistic regression analysis showed that GC discontinuation was associated with low GC doses, low SLEDAI scores at BEL initiation, decreased IgG levels at 52w, and a low percentage of DNB cells and plasmocytes at 26w. Of those who discontinued GCs in the BEL group, 81.3% (6/26) did not experience a flare-up of SLE one year after discontinuation. In peripheral blood immunophenotyping six months after discontinuation of GC, the proportion of DN Bcells and plasmocytes was increased in patients who relapsed after discontinuation of GC. On the other hand, the proportion of DN Bcells and plasmocytes did not change in those who did not relapse after discontinuation of GC. 

Conclusion:

 Intervention with BEL in patients with SLE reduced DNB cells and plasmocytes, thereby controlling the disease activity and enabling GC discontinuation. Among patients who received low GC doses and had low SLEDAI scores, those with decreased IgG levels at 52w successfully discontinued GCs. 

REFERENCES:

 NIL. 

Acknowledgements:

 NIL. 

Disclosure of Interests:

 Yusuke Miyazaki Y. Miyazaki has received lecture fees from AstraZeneca, GlaxoSmithKline, Astellas, Eli Lilly., Shingo Nakayamada: None declared, Satoshi Kubo Satoshi Kubo has received speaking fees from Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Bristol-Myers, Abbvie, Eisai, Pfizer, Astra-Zeneca and also research grants from Daiichi-Sankyo, Abbvie, Boehringer Ingelheim, and Astellas., Hiroaki Tanaka: None declared, Kentaro Hanami: None declared, Shunsuke Fukuyo: None declared, Ippei Miyagawa: None declared, Yasuyuki Todoroki: None declared, Yoshino Inoue: None declared, Yurie Satoh-Kanda: None declared, Masanobu Ueno: None declared, Yoshiya Tanaka Y. Tanaka has received Speakers bureau from Eli Lilly, AstraZeneca, Abbvie, Gilead, Chugai, Behringer-Ingelheim, GlaxoSmithKline, Eisai, Taisho, Bristol-Myers, Pfizer, Taiho., Y. Tanaka has received Grant/research support from Mitsubishi-Tanabe, Eisai, Chugai, Taisho.

The study aimed to determine the efficacy and safety of biological disease-modifying antirheumatic drugs (bDMARDs) in the treatment of polymyalgia rheumatica (PMR) complicated by rheumatoid arthritis (RA). Patients with PMR which could be classified as RA and who were treated with bDMARDs were included in the analysis. The primary endpoint was the clinical Polymyalgia Rheumatica Activity Score (Clin-PMR-AS) after 26 weeks of treatment, and the secondary endpoint was adverse events during the observation period. A total of 203 patients with PMR which was resistant or intolerant to glucocorticoids and could be classified as RA were receiving bDMARDs and were enrolled in the study. There were 83, 82, and 38 patients in the tumor necrosis factor inhibitor (TNFi), interleukin-6 receptor inhibitor (IL-6Ri), and cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4-immunoglobulin (CTLA4-Ig) groups, respectively. Twenty-six weeks after bDMARD initiation, Clin-PMR-AS levels were significantly lower in the IL-6Ri group as compared to other groups. Multiple regression analysis was performed with Clin-PMR-AS as the objective variable. Body mass index (BMI), history of bDMARDs, and IL-6Ri use were identified as factors involved in Clin-PMR-AS. After adjustment for group characteristics using inverse probability of treatment weighting with propensity scores, the Clin-PMR-AS score at 26 weeks was significantly lower in the IL-6Ri group (9.0) than in both the TNFi (12.4, p = 0.004) and CTLA4-Ig (15.9, p = 0.003) group. IL-6Ri may potentially improve the disease activity of PMR compared to other bDMARDs.