Abstract Purpose: Chemoresistance and tumor relapse are the leading cause of deaths in bladder cancer patients. Bladder cancer stem cells (BCSCs) have been reported to contribute to these pathologic properties. However, the molecular mechanisms underlying their self-renewal and chemoresistance remain largely unknown. In the current study, a novel lncRNA termed Low expressed in Bladder Cancer Stem cells (lnc-LBCS) has been identified and explored in BCSCs. Experimental Design: Firstly, we establish BCSCs model and explore the BCSCs-associated lncRNAs by transcriptome microarray. The expression and clinical features of lnc-LBCS are analyzed in three independent large-scale cohorts. The functional role and mechanism of lnc-LBCS are further investigated by gain- and loss-of-function assays in vitro and in vivo. Results: Lnc-LBCS is significantly downregulated in BCSCs and cancer tissues, and correlates with tumor grade, chemotherapy response, and prognosis. Moreover, lnc-LBCS markedly inhibits self-renewal, chemoresistance, and tumor initiation of BCSCs both in vitro and in vivo. Mechanistically, lnc-LBCS directly binds to heterogeneous nuclear ribonucleoprotein K (hnRNPK) and enhancer of zeste homolog 2 (EZH2), and serves as a scaffold to induce the formation of this complex to repress SRY-box 2 (SOX2) transcription via mediating histone H3 lysine 27 tri-methylation. SOX2 is essential for self-renewal and chemoresistance of BCSCs, and correlates with the clinical severity and prognosis of bladder cancer patients. Conclusions: As a novel regulator, lnc-LBCS plays an important tumor-suppressor role in BCSCs’ self-renewal and chemoresistance, contributing to weak tumorigenesis and enhanced chemosensitivity. The lnc-LBCS–hnRNPK–EZH2–SOX2 regulatory axis may represent a therapeutic target for clinical intervention in chemoresistant bladder cancer.

Abstract Background Lung adenocarcinoma (LUAD) patients have a dismal survival rate because of cancer metastasis and drug resistance. The study aims to identify the genes that concurrently modulate EMT, metastasis and EGFR-TKI resistance, and to investigate the underlying regulatory mechanisms. Methods Cox regression and Kaplan–Meier analyses were applied to identify prognostic oncogenes in LUAD. Gene set enrichment analysis (GSEA) was used to indicate the biological functions of the gene. Wound-healing and Transwell assays were used to detect migratory and invasive ability. EGFR-TKI sensitivity was evaluated by assessing the proliferation, clonogenic survival and metastatic capability of cancer cells with treatment with gefitinib. Methylated RNA immunoprecipitation (MeRIP) and RNA immunoprecipitation (RIP) analyses established the level of m6A modification present on the target gene and the protein’s capability to interact with RNA, respectively. Single-sample gene set enrichment (ssGSEA) algorithm used to investigate levels of immune cell infiltration. Results Our study identified dual-specificity phosphatase 5 (DUSP5) as a novel and powerful predictor of adverse outcomes for LUAD by using public datasets. Functional enrichment analysis found that DUSP5 was positively enriched in EMT and transforming growth factor-beta (TGF-β) signaling pathway, a prevailing pathway involved in the induction of EMT. As expected, DUSP5 knockdown suppressed EMT via inhibiting the canonical TGF-β/Smad signaling pathway in in vitro experiments. Consistently, knockdown of DUSP5 was first found to inhibit migratory ability and invasiveness of LUAD cells in in vitro and prevent lung metastasis in in vivo. DUSP5 knockdown re-sensitized gefitinib-resistant LUAD cells to gefitinib, accompanying reversion of EMT progress. In LUAD tissue samples, we found 14 cytosine-phosphate-guanine (CpG) sites of DUSP5 that were negatively associated with DUSP5 gene expression. Importantly, 5′Azacytidine (AZA), an FDA-approved DNA methyltransferase inhibitor, restored DUSP5 expression. Moreover, RIP experiments confirmed that YTH N6-methyladenosine RNA binding protein 1 (YTHDF1), a m6A reader protein, could bind DUSP5 mRNA. YTHDF1 promoted DUSP5 expression and the malignant phenotype of LUAD cells. In addition, the DUSP5-derived genomic model revealed the two clusters with distinguishable immune features and tumor mutational burden (TMB). Conclusions Briefly, our study discovered DUSP5 which was regulated by epigenetic modification, might be a potential therapeutic target, especially in LUAD patients with acquired EGFR-TKI resistance. Graphical Abstract

Introduction: Increasing evidence indicates that microRNAs (miRNAs) play a crucial role in modulating tumor growth. This study is centered on investigating the contribution of miR-25 to the progression of Renal Cell Carcinoma (RCC). Methods: The investigators examined the expression levels of miR-25 and ADAMTS16 in RCC samples and cell lines. The association between miR-25 and ADAMTS16 was validated via a luciferase reporter assay. Cell viability, apoptosis, migration, and invasion were evaluated utilizing CCK-8 and flow cytometry techniques, while the expression levels of ADAMTS16, β-catenin, GSK-3β, and p-GSK-3β were assessed through western blot analysis. Results: The investigation revealed elevated expression levels of miR-25 in RCC tissues. Subsequently, ADAMTS16 was identified as a target of miR-25. Increased miR-25 levels were associated with decreased expression of ADAMTS16, resulting in enhanced cell viability and diminished apoptosis. Conversely, inhibition of miR-25 led to decreased cell viability, proliferation, and migration. Additionally, the researchers observed that miR-25 triggered the phosphorylation of GSK-3β and β-catenin while leaving the total GSK-3β level unaffected. Conclusion: This study suggests that miR-25 regulates the expression of ADAMTS16 through the Wnt/β-catenin signaling pathway, providing new insights into the cause and potential treatment of RCC.

In recent years, there has been a rise in the incidence of renal cell carcinoma (RCC), with metastatic RCC being a prevalent and significant contributor to mortality. While a regulatory role for microRNAs (miRNAs) in the development and progression of RCC has been recognized, their precise functions, molecular mechanisms, and potential clinical implications remain inadequately elucidated. Hence, this study aimed to explore the role of miR-507 in RCC and identify STEAP3 as a downstream target of miR-507. Bioinformatics analysis was used to analyze the expression of miR-507 and STEAP3 in RCC specimens. CCK-8, Transwell, and flow cytometry assays were used to assess the function of miR-507 in RCC cells. The connection between miR-507 and STEAP3 was confirmed through a luciferase reporter assay. The expression level of STEAP3, p53, and xCT was analyzed by western blotting. Bioinformatics analysis showed that miR-507 was expressed at low levels in RCC tissues and was linked to poor overall survival. STEAP3 was found to be significantly upregulated in RCC. Further, STEAP3 was shown to be targeted by miR-507. High levels of miR-507 reduced the expression of STEAP3, leading to stagnant cell viability, apoptosis, and migrative capacity. Whereas miR-507 knockdown reverted such a tendency. The study also discovered that miR-507 exerted its inhibitory effect through the op53/xCT pathway. Within RCC, miR-507 modulates the expression of SETAP3/p53/xCT axis, exhibiting a tumor suppressive effect. These discoveries offer present prospective biomarkers for both surveillance and treatment of RCC.