Based on the recent literature and collective experience, an international consortium developed revised guidelines for the diagnosis of behavioural variant frontotemporal dementia. The validation process retrospectively reviewed clinical records and compared the sensitivity of proposed and earlier criteria in a multi-site sample of patients with pathologically verified frontotemporal lobar degeneration. According to the revised criteria, 'possible' behavioural variant frontotemporal dementia requires three of six clinically discriminating features (disinhibition, apathy/inertia, loss of sympathy/empathy, perseverative/compulsive behaviours, hyperorality and dysexecutive neuropsychological profile). 'Probable' behavioural variant frontotemporal dementia adds functional disability and characteristic neuroimaging, while behavioural variant frontotemporal dementia 'with definite frontotemporal lobar degeneration' requires histopathological confirmation or a pathogenic mutation. Sixteen brain banks contributed cases meeting histopathological criteria for frontotemporal lobar degeneration and a clinical diagnosis of behavioural variant frontotemporal dementia, Alzheimer's disease, dementia with Lewy bodies or vascular dementia at presentation. Cases with predominant primary progressive aphasia or extra-pyramidal syndromes were excluded. In these autopsy-confirmed cases, an experienced neurologist or psychiatrist ascertained clinical features necessary for making a diagnosis according to previous and proposed criteria at presentation. Of 137 cases where features were available for both proposed and previously established criteria, 118 (86%) met 'possible' criteria, and 104 (76%) met criteria for 'probable' behavioural variant frontotemporal dementia. In contrast, 72 cases (53%) met previously established criteria for the syndrome (P < 0.001 for comparison with 'possible' and 'probable' criteria). Patients who failed to meet revised criteria were significantly older and most had atypical presentations with marked memory impairment. In conclusion, the revised criteria for behavioural variant frontotemporal dementia improve diagnostic accuracy compared with previously established criteria in a sample with known frontotemporal lobar degeneration. Greater sensitivity of the proposed criteria may reflect the optimized diagnostic features, less restrictive exclusion features and a flexible structure that accommodates different initial clinical presentations. Future studies will be needed to establish the reliability and specificity of these revised diagnostic guidelines.

A mouse model shows that osteoblast activating β-catenin mutations alone are sufficient to initiate the development of acute myeloid leukaemia acting through increased Notch signalling. The tumour microenvironment has profound influences on tumorigenesis, and genetic alterations in stromal cells can contribute to the development of cancer. Stavroula Kousteni and colleagues show in a mouse model that activating mutations in β-catenin in osteoblasts are sufficient to initiate the development of acute myeloid leukaemia (AML). These mutations trigger the release of ligands from osteoblasts that activate the Notch signalling pathway in haematopoietic cells; inhibition of the Notch pathway ameliorates the disease. The observation of increased β-catenin signalling in osteoblasts in patients with myeloproliferative disease and AML suggests that a similar mechanism may contribute to leukaemia in humans. Cells of the osteoblast lineage affect the homing1,2 and the number of long-term repopulating haematopoietic stem cells3,4, haematopoietic stem cell mobilization and lineage determination and B cell lymphopoiesis5,6,7. Osteoblasts were recently implicated in pre-leukaemic conditions in mice8,9. However, a single genetic change in osteoblasts that can induce leukaemogenesis has not been shown. Here we show that an activating mutation of β-catenin in mouse osteoblasts alters the differentiation potential of myeloid and lymphoid progenitors leading to development of acute myeloid leukaemia with common chromosomal aberrations and cell autonomous progression. Activated β-catenin stimulates expression of the Notch ligand jagged 1 in osteoblasts. Subsequent activation of Notch signalling in haematopoietic stem cell progenitors induces the malignant changes. Genetic or pharmacological inhibition of Notch signalling ameliorates acute myeloid leukaemia and demonstrates the pathogenic role of the Notch pathway. In 38% of patients with myelodysplastic syndromes or acute myeloid leukaemia, increased β-catenin signalling and nuclear accumulation was identified in osteoblasts and these patients showed increased Notch signalling in haematopoietic cells. These findings demonstrate that genetic alterations in osteoblasts can induce acute myeloid leukaemia, identify molecular signals leading to this transformation and suggest a potential novel pharmacotherapeutic approach to acute myeloid leukaemia.

In this prospective study the authors' objective was to evaluate the accuracy of deep brain stimulation (DBS) electrode placement using image guidance for direct anatomical targeting with intraoperative CT.Preoperative 3-T MR images were merged with intraoperative CT images for planning. Electrode targets were anatomical, based on the MR images. A skull-mounted NexFrame system was used for electrode placement, and all procedures were performed under general anesthesia. After electrode placement, intraoperative CT images were merged with trajectory planning images to calculate accuracy. Accuracy was assessed by both vector error and deviation off the planned trajectory.Sixty patients (33 with Parkinson disease, 26 with essential tremor, and 1 with dystonia) underwent the procedure. Patient's mean age was 64 ± 9.5 years. Over an 18-month period, 119 electrodes were placed (all bilateral, except one). Electrode implant locations were the ventral intermediate nucleus (VIM), globus pallidus internus (GPI), and subthalamic nucleus (STN) in 25, 23, and 12 patients, respectively. Target accuracy measurements were as follows: mean vector error 1.59 ± 1.11 mm and mean deviation off trajectory 1.24 ± 0.87 mm. There was no statistically significant difference between the accuracy of left and right brain electrodes. There was a statistically significant (negative) correlation between the distance of the closest approach of the electrode trajectory to the ventricular wall of the lateral ventricle and vector error (r(2) = -0.339, p < 0.05, n = 76), and the deviation from the planned trajectory (r(2) = -0.325, p < 0.05, n = 77). Furthermore, when the distance from the electrode trajectory and the ventricular wall was < 4 mm, the correlation of the ventricular distance to the deviation from the planned trajectory was stronger (r(2) = -0.419, p = 0.05, n = 19). Electrodes placed in the GPI were significantly more accurate than those placed in the VIM (p < 0.05). Only 1 of 119 electrodes required intraoperative replacement due to a vector error > 3 mm. In this series there was one infection and no intraparenchymal hemorrhages.Placement of DBS electrodes using an intraoperative CT scanner and the NexFrame achieves an accuracy that is at least comparable to other methods.

Abstract Intrinsically fluorescent poly(amidoamine) dendrimers (IF‐PAMAM) are an emerging class of versatile nanoplatforms for in vitro tracking and bio‐imaging. However, limited tissue penetration of their fluorescence and interference due to auto‐fluorescence arising from biological tissues limit its application in vivo. Herein, a green IF‐PAMAM (FGP) dendrimer is reported and its biocompatibility, circulation, biodistribution and potential role for traceable central nervous system (CNS)‐targeted delivery in zebrafish is evaluated, exploring various routes of administration. Key features of FGP include visible light excitation (488 nm), high fluorescence signal intensity, superior photostability and low interference from tissue auto‐fluorescence. After intravenous injection, FGP shows excellent imaging and tracking performance in zebrafish. Further conjugating FGP with transferrin (FGP‐Tf) significantly increases its penetration through the blood–brain barrier (BBB) and prolongs its circulation in the blood stream. When administering through local intratissue microinjection, including intracranial and intrathecal injection in zebrafish, both FGP and FGP‐Tf exhibit excellent tissue diffusion and effective cellular uptake in the brain and spinal cord, respectively. This makes FGP/FGP‐Tf attractive for in vivo tracing when transporting to the CNS is desired. The work addresses some of the major shortcomings in IF‐PAMAM and provides a promising application of these probes in the development of drug delivery in the CNS.

Abstract Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and frontotemporal dementia (FTD) are overlapping, fatal neurodegenerative disorders in which the molecular and pathogenic basis remains poorly understood. Ubiquitinated protein aggregates, of which TDP-43 is a major component, are a characteristic pathological feature of most ALS and FTD patients. Here we use genome-wide linkage analysis in a large ALS/FTD kindred to identify a novel disease locus on chromosome 16p13.3. Whole-exome sequencing identified a CCNF missense mutation at this locus. Interrogation of international cohorts identified additional novel CCNF variants in familial and sporadic ALS and FTD. Enrichment of rare protein-altering CCNF variants was evident in a large sporadic ALS replication cohort. CCNF encodes cyclin F, a component of an E3 ubiquitin–protein ligase complex (SCF Cyclin F ). Expression of mutant CCNF in neuronal cells caused abnormal ubiquitination and accumulation of ubiquitinated proteins, including TDP-43 and a SCF Cyclin F substrate. This implicates common mechanisms, linked to protein homeostasis, underlying neuronal degeneration.

SUMMARY The phenotype of a cell and its underlying molecular state is strongly influenced by extracellular signals, including growth factors, hormones, and extracellular matrix. While these signals are normally tightly controlled, their dysregulation leads to phenotypic and molecular states associated with diverse diseases. To develop a detailed understanding of the linkage between molecular and phenotypic changes, we generated a comprehensive dataset that catalogs the transcriptional, proteomic, epigenomic and phenotypic responses of MCF10A mammary epithelial cells after exposure to the ligands EGF, HGF, OSM, IFNG, TGFB and BMP2. Systematic assessment of the molecular and cellular phenotypes induced by these ligands comprise the LINCS Microenvironment (ME) perturbation dataset, which has been curated and made publicly available for community-wide analysis and development of novel computational methods ( synapse.org/LINCS_MCF10A ). In illustrative analyses, we demonstrate how this dataset can be used to discover functionally related molecular features linked to specific cellular phenotypes.

SUMMARY TDP-43 is a nuclear RNA-binding protein that can undergo liquid-liquid phase separation (LLPS) and forms pathological insoluble aggregates in frontotemporal dementia and amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Perturbations of TDP-43 function are linked to mislocalization and neurodegeneration. By studying TDP-43 in vivo , we confirmed for the first time that TDP-43 undergoes LLPS and forms biomolecular condensates in spinal motor neurons (MNs). Importantly, we discovered that interfering with the K136 SUMOylation site of TDP-43 altered its phase separation behavior, reducing cytoplasmic mislocalization and aggregation. Introduction of the ALS-linked mutation G294V did not alter these LLPS characteristics, indicating that posttranslational modifications such as lysine-specific alterations can modulate TDP-43 pathogenesis through regulating phase separation. Altogether, our in vivo characterization of TDP-43 confirms the formation of dynamic nuclear TDP-43 condensates in zebrafish spinal neurons and establishes a critical platform to validate the molecular grammar of phase separation that underpins TDP-43 aggregation in ALS and other proteinopathies.

Regulatory approval of immune checkpoint inhibitors (ICIs) was based on results of large, randomized clinical trials, resulting in limited outcomes data in patient cohorts typically underrepresented in such trials. The objective of this study was to evaluate the efficacy and safety of ICIs in these unique patient cohorts. This is a multicenter, retrospective analysis of real-world data at six academic and community clinics in the United States from 1 January 2011 to 1 April 2018. Patients were included if they had received at least one cycle of ICI treatment. Unique patient cohorts included age > 75 years, non-White race, positive smoking history, ECOG performance status (PS) ≥ 2, BMI ≥ 30 kg/m2, autoimmune diseases (AIDs), chronic viral infections (CVI), extensive prior lines of therapy (LOTs), or >three metastatic sites. Immune-related adverse events (irAEs), overall survival (OS), and time to treatment failure were evaluated in the entire cohort and in NSCLC patients treated with PD-(L)1 monotherapy. Outcomes and their association with unique patient cohorts were compared on univariate analysis and multivariate analysis to those without a particular characteristic in the entire NSCLC PD-(L)1 monotherapy cohorts. In total, 1453 patients were included: 56.5%—smokers, 30.4%—non-White, 22.8%—elderly, 20.8%—ECOG PS ≥ 2, 15.7%—history of AIDs, and 4.7%—history of CVI. The common ICIs were nivolumab (37.1%) and pembrolizumab (22.2%). Black patients, compared to White patients, experienced fewer irAEs (OR 0.54, p < 0.001). An ECOG PS of ≥2 (HR = 2.01, p < 0.001) and an increased number of previous LOTs were associated with poor OS (the median OS of 26.2 vs. 16.2 vs. 9.6 months for one vs. two vs. three prior LOTs, p < 0.001). The above results were confirmed in anti-PD-(L)1 monotherapy non-small cell lung cancer patients (n = 384). Overall, ICIs were safe and efficacious in these typically underrepresented patient cohorts. We noted ECOG PS ≥ 2 and an increased prior LOTs were associated with poor ICI efficacy, and Black patients, compared to White patients, experienced fewer irAEs.